Ацетилсалициловая кислота в лечении пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19): за и против

Аннотация. Тромбоциты играют ключевую роль в патогенезе тромбо-воспалительного процесса при COVID-19. Профилактика тромбообразования с помощью антитромбоцитарных средств может позволить предотвратить прогрессирование заболевания у пациентов с легкой или средней степенью тяжести COVID-19 и улучшить прогноз у больных с тяжелым его течением. Целью данной работы стал обзор опубликованных оригинальных исследований по применению ацетилсалициловой кислоты (АСК) у амбулаторных и госпитализированных пациентов с COVID-19. Проведен поиск в базах данных РИНЦ и PubMed по ключевым словам за период с марта 2020 г. по ноябрь 2021 г., выявивший 28 публикаций, посвященных изучаемой проблеме. В 10 исследованиях отмечен положительный эффект АСК в снижении летальности и/или частоты тромботических осложнений у больных COVID-19, в 6 работах получен нейтральный результат, еще в 2 прием АСК был ассоциирован с более тяжелым течением заболевания. 3 из 4 метаанализов показали преимущества включения АСК в схемы лечения пациентов с COVID-19. Еще в пяти работах получены данные об эффективности назначения этого антиагреганта в комбинации с другими препаратами, применяемыми для лечения больных новой коронавирусной инфекцией. В настоящее время применение АСК не рекомендовано для первичной профилактики тромбозов и тромбоэмболических осложнений у пациентов с COVID-19. Тем не менее научные сообщества и регулирующие органы здравоохранения рекомендуют продолжать проводимую антитромбоцитарную терапию низкими дозами АСК с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в случае развития инфекции. Более селективные подходы к назначению АСК больным COVID-19 в зависимости от риска тромботических и геморрагических осложнений или уровня биомаркеров требуют дальнейшего изучения.

ВВЕДЕНИЕ

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызываемая коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), поразила уже более 274 млн больных по всему миру и привела, только по официальным данным, к гибели более 5,3 млн человек [1]. Одними из основных причин смерти пациентов с COVID-19 являются тромбозы и тромбоэмболии, что подтверждается данными аутопсий [2]. При COVID-19 наблюдается ряд гемостатических и воспалительных изменений, вызывающих увеличение риска тромбообразования. Повышение уровня D-димера в крови, обусловленное тромбозом микрососудов, может наблюдаться в том числе при легком и среднетяжелом течении заболевания. Имеются сообщения о развитии тромботической микроангиопатии у детей даже при относительно бессимптомном течении COVID-19 [3]. Прогрессирование тромбоза микрососудов легких приводит к несоответствию вентиляции и перфузии и развитию гипоксии, а поражение сосудистого русла сердца и почек вызывает их ишемическое реперфузионное повреждение, дисфункцию и органную недостаточность [4].

Тромбоциты выступают ключевыми эффекторными клетками в патогенезе тромбо-воспалительного процесса, о чем свидетельствует повышение их количества, агрегационной и адгезивной активности, а также увеличение экспрессии Р-селектина на поверхности тромбоцитов и их циркулирующих агрегатах с моноцитами, нейтрофилами и Т-лимфоцитамиц [5]. Активация тромбоцитов при COVID-19 индуцируется повреждением эндотелия. Важную роль в этом процессе играет тромбоксан (Tx) А2, который модулирует функции тромбоцитов и эндотелиальных клеток паракринным путем через простаноидный рецептор тромбоксана. ТхА2 также увеличивает экспрессию Р-селектина в тромбоцитах, стимулируя адгезию и миграцию тромбоцитов и лейкоцитов к участкам повреждения и воспаления [6]. У пациентов с COVID-19 наблюдается существенное повышение концентрации ТхА2 в плазме крови и содержимом бронхоальвеолярного лаважа [5].

Таким образом, существуют предпосылки к тому, что профилактика тромбообразования с помощью препаратов, обладающих антитромбоцитарным действием, может позволить предотвратить прогрессирование заболевания у амбулаторных пациентов с легкой или средней степенью тяжести COVID-19, а также улучшить прогноз у госпитализированных больных с тяжелым течением заболевания.

ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19

Ацетилсалициловая кислота (АСК) является антитромбоцитарным препаратом, подавляющим агрегацию тромбоцитов путем необратимой инактивации фермента циклооксигеназы 1 (ЦОГ-1). Ацетильная группа АСК присоединяется к активному локусу ЦОГ-1, ингибируя синтез простагландина H2, служащего субстратом тромбоксан-А-синтазы, которая катализирует образование TхA2. Доказано, что это антиагрегантное лекарственное средство ингибирует гликопротеин Р-селектин, способствующий адгезии лейкоцитов и тромбоцитов и прикреплению лейкоцитов к эндотелию сосудов. Другой антитромботический механизм действия АСК – усиление продукции оксида азота (NO) эндотелиальными клетками путем ингибирования синтеза простациклина, что приводит к инактивации тромбоцитов. Кроме того, АСК предотвращает образование фермента сериновой протеазы тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин. АСК также ингибирует тканевой фактор – комплекс фактора VIIa, участвующего в образовании тромбина и, следовательно, опосредованные им пути свертывания крови [3]. Возможный механизм предупреждающего влияния АСК на развитие тромбозов у больных COVID-19 представлен на рисунке.

В дополнение к антитромботической активности АСК хорошо известна своими жаропонижающим, обезболивающим и противовирусным эффектами. Она подавляет репликацию ряда вирусов, таких как вирус гриппа, гепатита С и флавивирус. К описанным механизмам противовирусного действия АСК относят активацию митоген-активируемой протеинкиназы р38 и ингибирование провоспалительного ядерного фактора транскрипции каппа-би (NF-κB), участвующего в экспрессии вирусных генов [7].

В настоящее время АСК рекомендована для вторичной профилактики инсульта, острого коронарного синдрома и заболеваний периферических артерий. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование WARFASA (варфарин и АСК для профилактики рецидивирующей венозной тромбоэмболии), в которое вошли 403 пациента, показало более низкую частоту венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов, получавших АСК, по сравнению с пациентами, не принимавшими ее (6,6 против 11,2%) [8]. В клиническом исследовании с участием 1224 пациентов, проведенном Международным сообществом по изучению АСК при рецидивирующей ВТЭ (INSPIRE), было выявлено, что прием АСК позволяет снизить риск рецидива тромбоза глубоких вен на 34% без значительного увеличения риска кровотечений [9].

Данные китайских авторов показали, что при тяжелом течении COVID-19 часто развивается острый респираторный дистресс-синд...

В.А. Кокорин