Адреномедуллин: биологические функции и перспективы использования как биомаркера в клинической практике

Аннотация. В современной клинической практике имеется определенный дефицит объективных лабораторных показателей, которые позволяли бы определять этиологию заболевания или синдрома системного воспаления, служили бы точкой опоры при проведении мониторинга патологических процессов в организме и эффективности лечения, использовались бы как прогностические признаки исходов заболевания, например летальности. Новые лабораторные маркеры должны обладать высокой специфичностью и чувствительностью, коррелировать с тяжестью заболевания, что позволит проводить раннюю стратификацию пациентов в зависимости от предполагаемого исхода, чтобы обеспечить таким пациентам необходимую помощь в полном объеме. Одним из таких биомаркеров может стать открытый в 1993 г. адреномедуллин, который определяется в различных тканях и органах и выполняет множество биологических функций. В ряде исследований отмечено, что его уровень достоверно коррелирует с тяжестью заболевания при различной патологии. В статье представлены общие сведения об адреномедуллине, его функциях в организме, а также приведены данные, подтверждающие его прогностическую способность при различных патологических состояниях.

ВВЕДЕНИЕ

Адреномедуллин представляет собой многофункциональный пептид, или гормокин, выделенный японскими учеными Kitamura K. et al. в 1993 г. из феохромоцитомы человека. Он состоит из 52 аминокислот и принадлежит к семейству вазоактивных пептидных гормонов, связанных с геном кальцитонина [1].

Термин «гормокин» означает способность оказывать действие, подобное цитокинам. Многочисленные исследования выявили широкое распространение адреномедуллина в различных органах и тканях, что подтверждает его важную роль во многих физиологических процессах. Наиболее он распространен в сердечно-сосудистой системе, мозговом веществе надпочечников, а также в легких, почках, печени, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и в центральной нервной системе (ЦНС) [2, 3]. Также адреномедуллин обнаружен во многих жидкостях организма, включая кровь, ликвор, мочу, грудное молоко, амниотическую жидкость [4].

Адреномедуллин синтезируется и секретируется в основном эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудистой стенки, которые также экспрессируют рецепторы для него [5]. Процесс синтеза адреномедуллина, как и любого другого белка, осуществляется с помощью трансляции. Изначально в результате работы гена ADM образуется препроадреномедуллин – предшественник адреномедуллина, состоящий из 185 аминокислот. После отщепления 21-го аминокислотного остатка N-конца препроадреномедуллин становится проадреномедуллином. Последующее расщепление проадреномедуллина приводит к образованию адреномедуллина. Ген, кодирующий синтез адреномедуллина, расположен на 11 хромосоме (11p11.1-3) и включает 4 экзона и 3 интрона [6, 7]. Синтезированный адреномедуллин имеет период жизни всего 22 мин, при этом уровень его в плазме не зависит от циркадных ритмов, возраста и пола. Расщепляется этот гормокин матриксной металлопротеиназой 2-го типа [8, 9]. На синтез и высвобождение адреномедуллина влияют такие биологически активные вещества, как цитокины (интерлейкин 1α, фактор некроза опухоли альфа и др.), эндотоксины, липополисахариды. [10]. Это позволяет предположить, что уровень адреномедуллина тесно связан с процессами воспаления, сепсисом и т.д.

Надежность и точность измерения уровня адреномедуллина в крови ограничена ввиду короткого периода его полураспада, а также из-за связывания со специфическим белком в плазме крови [11]. Решить эту проблему можно путем измерения среднефрагментного участка молекулы проадреномедуллина, так как он служит предшественником адреномедуллина. Данная молекула стабильнее, чем адреномедуллин, имеет более длинный период полувыведения, отщепляется от молекулы предшественника в соотношении 1:1 и не подвергается разрушению протеазами, так как предположительно является нефункциональным побочным продуктом [12].

МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА И РЕЦЕПТОРЫ

Свои биологические функции адреномедуллин реализует через связывание и активацию рецепторов кальцитонина (CLR), а также через собственные рецепторы (АМ1, АМ2 и АМ3), которые образуются под действием специальных модифицирующих белков (белок-модифицирующий рецептор RAMP) [14]. В геноме человека были идентифицированы три изоформы модифицирующих белков (RAMP1, RAMP2, RAMP3). Они связываются с рецептором кальцитонина в эндоплазматическом ретикулуме и способствуют его транспорту к плазматической мембране [13]. В физиологических условиях наиболее распространенной изоформой является RAMP2. Однако экспрессия конкретной изоформы RAMP может изменяться при патологических условиях, определяя степень ответа на адреномедуллин и кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP). Как отмечают Gibbons С. et al., наиболее сильные изменения уровней экспрессии RAMP совпадают с ситуациями, в которых уровень адреномедуллина в плазме повышен, например, при сердечной недостаточности или сепсисе [14]. Специфические сайты связывания адреномедуллина расположены во многих клетках и тканях, таких как сердце, легкие, селезенка, печень, почечные клубочки и др. [14].

Адреномедуллин способен активировать самые разные пути передачи сигнала в зависимости от органа, ткани и типа клеток. Вместе с тем существует несколько основных сигнальных путей, посредством которых адреномедуллин проявляет свое действие: первый путь – через цАМФ, второй – через фосфоинозитид-3-киназу. Во многих типах клеток рецепторы адреномедуллина связаны с белками Gs, которые активируют аденилатциклазу и повышают внутриклеточные уровни цАМФ. Накопление цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов вызывает активацию протеинкиназы А, которая, в свою очередь, увеличивает отток кальция (Ca2+), что приводит к расслаблению сосудов. Повышение внутриклеточного Ca2+ вызывает активацию синтазы оксида азота (NO) и высвобождение NO, что также влечет за собой расслабление сосудов. Активация NO адреномедуллином играет очень важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы, защищая клетки от ишемии реперфузионного повреждения и подавляя апоптоз эндотелиальных клеток [15, 16]. Второй путь передачи сигнала, активируемый адреномедуллином, – это фосфоинозитид-3-киназный путь (PI...

А.А. Астаповский, В.Н. Дроздов, Е.В. Ших, Н.Б. Лазарева