Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в лечении сахарного диабета 2 типа: как выбрать правильное решение

В статье рассмотрены современные подходы к терапии больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) с использованием препаратов из группы агонистов рецепторов глюкагонаподобного пептида-1 (арГПП-1). Представлены обоснованные рекомендации по использованию указанных препаратов с учетом современной стратегии лечения СД2.

Введение

Распространенность сахарного диабета (СД) во всем мире постоянно растет. По данным Международной диабетической федерацией, численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза.

К концу 2021 г. их число составило 537 млн, а, по прогнозам, к 2030 г. возрастет до 643 млн человек [1]. В Москве на 01.01.2023 зарегистрировано 408 тыс. больных СД. При этом на долю СД 2 типа (СД2) приходится 95% от общего числа больных. Большинство пациентов с СД2 имеют избыточную массу тела или ожирение.

СД2 – заболевание со сложными патогенетическими механизмами развития. В настоящее время выделяют 11 звеньев патогенеза СД2. Основным его компонентом является инсулинорезистентность (ИР) разной степени выраженности, которая ассоциируется с повышенной продукцией глюкозы печенью и ухудшением инсулинозависимой утилизации глюкозы на уровне мышечной и жировой тканей. Однако помимо ИР при СД2 имеется прогрессирующее снижение функциональной активности β-клеток поджелудочной железы. Известно, что уже в момент манифестации СД инсулин-секреторная способность β-клеток снижена на 50–80% и в дальнейшем прогрессивно уменьшается. Также в результате снижения секреции инсулина нарушается контррегуляторная связь на уровне островковой ткани, что приводит к неадекватно высокой секреции глюкагона α-клетками. Повышенный уровень глюкагона потенцирует гиперпродукцию глюкозы печенью.

Инкретины

В последние годы к активно изучаемым механизмам развития СД2 относится снижение секреции инкретиновых гормонов: глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), а также нарушение инкретинового эффекта. Инкретины отвечают за 50–70% секреции инсулина в постпрандиальном периоде здоровых людей. При СД2 воздействие инкретинов снижается и они отвечают только за 20–35% секреции инсулина после перорального употребления углеводов или смешанной пищи. Основные эффекты ГИП и ГПП-1 представлены на рис. 1.

Индуцированная приемом углеводов секреция ГПП-1 зависит от массы тела, уровня глюкагона, свободных жирных кислот натощак, активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и уровня глюкозы плазмы крови. Имеется выраженная межиндивидуальная вариабельность секреции ГИП и ГПП-1. Люди с низким уровнем ГИП также могут иметь низкий уровень ГПП-1, и наоборот. Е. Muscelli et al. впервые отметили снижение секреции ГПП-1 с увеличением индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии [2].

Основной точкой приложения ГПП-1 является островковая ткань поджелудочной железы (рис. 2) [3].

ГПП-1 способствует синтезу инсулина в β-клетках, что опосредуется протеинкиназой A и другими соединениями [4]. На животных моделях показано, что ГПП-1 способствует увеличению массы β-клеток, активируя их регенерацию и пролиферацию и ингибируя апоптоз. Такие результаты пока не подтверждены в исследованиях с участием людей. В исследованиях с применением агонистов рецепторов глюкагонаподобного пептида-1 (арГПП-1) отмечено замедление потери массы β-клеток, что является важным фактором в плане прогрессирующего течения СД2. Помимо β-клеток поджелудочной железы ГПП-1 воздействует на ряд других органов и тканей, где имеются рецепторы к ГПП-1 [5]. К органам-мишеням для ГПП-1 относятся кишечник, желудок, почки, сердце, легкие, периферическая и центральная нервная система, α-клетки поджелудочной железы. Кроме этого рецепторы к ГПП-1 обнаружены на адипоцитах и гепатоцитах [3].

ГПП-1 влияет на α-клетки поджелудочной железы, подавляя секрецию глюкагона.

Это приводит к снижению продукции глюкозы печенью за счет уменьшения распада гликогена и снижения синтеза глюкозы из аминокислот [6]. Секреция глюкагона регулируется непосредственно уровнем глюкозы в плазме крови и косвенно уровнем инсулина. При СД2 недостаточная секреция инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в плазме крови приводит к гиперглюкагонемии [3]. ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона как натощак, так и после приема пищи.

Влияние на показатели гликемии оказывают и внепанкреатические эффекты ГПП-1, который способствует замедлению скорости эвакуации пищи из желудка, что приводит к уменьшению постпрандиальной гликемии. Угнетение моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) осуществляется через вагусную иннервацию. Действуя непосредственно на центры головного мозга, ГПП-1 усиливает чувство насыщения, а это способствует уменьшению объема потребляемой пищи. Более быстрое насыщение осуществляется также за счет м...

Анциферов М.Б., Котешкова О.М., Анциферова Д.М., Демидов Н.А.