Актуальные вопросы терапии альфа1-адреноблокаторами: интеграция фармакологического подхода и клинического опыта

В статье рассмотрены четыре последовательных этапа в действии системного препарата альфа1-адреноблокатора (α1-АБ, ААБ). При описании фармацевтического и фармакокинетического этапов обсуждаются особенности абсорбции, биодоступности и распределения трех ААБ: алфузозина, тамсулозина и силодозина. С практической точки зрения важно, что способность к абсорбции у алфузозина и тамсулозина будет возрастать по мере продвижения по ЖКТ, а значит, лекарственные формы пролонгированного высвобождения имеют преимущества (Алфупрост® МР) перед таблетками с кинетикой немедленного высвобождения. Максимально высокое в ряду ААБ значение объема распределения (Vd) имеет алфузозин (2,5 л/кг), что указывает на его максимальный по сравнению с другими ААБ индекс простатотропности. Клиническая уроселективность ААБ напрямую зависит от его фармакологического профиля – в соответствии с химическим строением и фармакологическими свойствами. Клиническая уроселективность препарата алфузозина обеспечивается в основном уникальными фармакокинетическими/функциональными свойствами (объем распределения, простатотропность), в то время как у тамсулозина и силодозина доминирует рецепторный/фармакодинамический компонент. В контролируемых исследованиях показано, что ААБ снижают показатель IPSS примерно на 30– 40% и увеличивают Qмакс примерно на 20–25%. Оценка безопасности применения ААБ включает мониторирование побочных эффектов при приеме ААБ: астению, головокружение и (ортостатическую) гипотензию. По данным мета-анализа, вазодилатирующее влияние наиболее выраженно при применении доксазозина и теразозина, но встречается гораздо реже и сопоставимо при приеме алфузозина и тамсулозина. Персонализированный подход к выбору препарата ААБ для медикаментозной терапии СНМП при ДГПЖ учитывает, с одной стороны, индивидуальные особенности пациента (наличие сопутствующих патологий: артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет), с другой – индивидуальный фармакологический профиль ААБ, риск развития нежелательных лекарственных взаимодействий. По результатам обширного клинического опыта, в том числе данных современных клинических исследований, препарат Алфупрост® МР (алфузозин 10 мг в форме таблеток с пролонгированным высвобождением) продемонстрировал выраженную клиническую уроселективность: высокую эффективность купирования СНМП и кардиоваскулярную безопасность использования коморбидными пациентами, в том числе с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Альфа1-адреноблокатор как эффективное средство лечения СНМП с позиции фармакологии

Три последовательных этапа предшествуют лечебному действию препарата альфа1-адреноблокатора (α1-АБ, ААБ): фармацевтический, фармакокинетический и фармакодинамический, которые складываются в «дорожную карту» препарата ААБ [1].

1. На первом фармацевтическом этапе от ААБ требуется длительно (2–3 года) сохранять свои свойства в составе таблетки/капсулы.

Пока ААБ находится в лекарственной форме – это химическое соединение, пока только потенциально обладающее полезными терапевтическими свойствами. Присутствует в виде активной фармацевтической субстанции (АФС), что позволяет поддерживать его физическую стабильность и химическое равновесие, сохранять устойчивость к агрессивным факторам – влажности, атмосферному кислороду и солнечной/тепловой энергии [2]. «Активность» ААБ в составе фармацевтического препарата определяется наличием в химической структуре ААБ реакционноспособных=активных группировок, таких как гидроксильная (-OH), аминогруппа (-NH-), атомы азот (N), в составе гетероцикла и др. (рис. 1). Кристаллическая структура (микрогранулы, микрокристаллы АФС) ограничивает возможность молекулы ААБ раньше времени перейти в растворимую форму и вступить в нежелательное фармацевтическое взаимодействие.

2. После высвобождение ААБ из состава таблетки/капсулы начинается второй – фармакокинетический – этап. На возможность абсорбции ААБ из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) влияют его физико-химические особенности: размер молекулы (молекулярный вес ААБ), проницаемость через бислойные фосфолипидные мембраны эпителиоцитов (показатель липофильности ААБ), наличие заряда молекулы при определенном значение рН (константа кислотности – рКа) в различных отделах ЖКТ.

В понятие «активность» ААБ на фармакокинетическом этапе входит возможность вступления в реакции печеночного метаболизма (ферменты системы цитохрома Р-450, конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом и др.). Метаболические превращения, комплексообразование с белками крови по-прежнему зависят исключительно от химической формулы ААБ и не зависят от его потенциальных лечебных свойств [3].

Наличие в химической структуре ААБ реакционноспособных=активных группировок является «приглашением» к метаболизму, позволяя «выхватывать и включать» молекулу ААБ в реакции метаболического превращения в различных компартментах гепатоцитов.

3. Строго говоря, только сейчас на третьем, фармакодинамическом, этапе, оккупируя рецептор, ААБ наконец становится альфа1-адреноблокатором в буквальном смысле слова. Это «только миг» в жизни молекулы: время полудиссоциации комплекса ААБ с рецептором при 37оС не превышает нескольких минут. Все остальное время жизни молекула ААБ находится в статусе ксенобиотика – химического соединения, чужеродного для организма, по отношению к которому стратегия организма определяется принципом «элиминация asap» [4].

Таким образом, разделение фармакологических свойств ААБ на «фармакодинамику» и «фармакокинетику» имеет глубокое основание. Фармакодинамика – результат непосредственного взаимодействия ААБ с терапевтической мишенью – альфа1-адренорецептором. Вне связи с рецептором молекула ААБ находится в фармакокинетическом «поле», описываемом терминами «всасывание», «распределение», «метаболизм» и «выведение».

С позиции лекарственной терапии цель фармакокинетики – обеспечить «в нужное время, в нужном месте присутствие действующего начала в терапевтическом диапазоне эффективных концентраций».

Применительно к фармакотерапии препаратом ААБ данная цель складывается из решения следующих задач:

a) «druggable» – фармацевтическая пригодность молекулы ААБ: способность высвобождаться из таблетки/капсулы с заданной кинетикой, проходить первый барьер на своем пути (клеточные мембраны энтерои колоноцитов) [5];

b) создавать высокие эффективные концентрации в ткани простаты, минимизируя присутствие в других органах и системах (простатотропные свойства ААБ) [6];

c) находить и прочно связываться с целевыми альфа1-адренорецепторами (рецепторселективность ААБ) [7].

Лечебные и побочные эффекты ААБ служат следствием того, как «четко и полно» ААБ выполняет поставленные задачи. Забегая вперед, следует сказать, что не существует «идеального» ААБ, а клиническая уроселективность решается в двух основных направлениях. Первый, фармакокинетический, путь, реализуемый преимущественно за счет простатотропности, характерен для алфузозина [8]. Напротив, тамсулозин и силодозин используют рецепторселективные свойства молекулы для того, чтобы сбалансировать желательные уродинамические эффекты и минимизировать возможное побочное действие [9].

Вернемся к перечисленным задачам и сформулируем особенности трех наиболее широко применяемых в урологической практике ААБ.

А. В табл. 1 приведены две фундаментальные характеристики молекулы ААБ – растворимость в воде (мг/мл) и липофильность (значение logP) [10].

А.Г. Мартов, А.С. Духанин, А.Н. Берников