Амоксициллин+[клавулановая кислота] в лечении инфекций нижних дыхательных путей

Амоксициллин+клавулановая кислота — ингибиторозащищенный аминопенициллин, широко применяемый более 40 лет для лечения внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Препарат эффективен против основных возбудителей внебольничной пневмонии (ВП) и обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), включая Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и других. Несмотря на рост устойчивости некоторых штаммов, использование повышенных доз амоксициллина с клавулановой кислотой позволяет преодолеть некоторые виды устойчивости, обеспечивая высокую эффективность при хорошей переносимости. Амоксициллин/клавуланат является препаратом выбора для лечения респираторных инфекций, включая ВП, обострения ХОБЛ и хронического бронхита, а также бактериальных инфекций верхних дыхательных путей.

Введение

Амоксициллин+клавулановая кислота (МНН), препарат из группы полусинтетических ингибиторозащищенных аминопенициллинов (ИЗА), более 40 лет занимает ключевые позиции в лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Своей популярностью он обязан активности против основных возбудителей нетяжелой внебольничной пневмонии [1–7] и обострений нетяжелой хронической обструктивной болезни легких [8]: Streptococcus pneumoniae, а также продуцирующих β-лактамазы Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli и ряда других, менее актуальных энтеробактерий. В последние годы относительным препятствием к применению пенициллинов явилось распространение устойчивых штаммов S. pneumoniae и H. influenzae [1, 9]. Клинико-фармакологические исследования, подтвердившие возможность преодоления устойчивости высокими дозами пенициллинов, стали основой для применения повышенных доз амоксициллина в составе ИЗА. Повышенное до 875 мг содержание амоксициллина при сохранении дозы клавулановой кислоты (125 мг) обеспечило не только достаточное время превышения минимальной подавляющей концентрации в отношении наиболее частых, в том числе требующих повышенной экспозиции препарата возбудителей, но и хорошую переносимость. Эти преимущества, наряду с благоприятным бактериотоксичным, опосредованным через иммунную систему эффектом, позволяет рассматривать амоксициллин/клавуланат как препарат выбора при лечении респираторных инфекций, в т.ч. внебольничной пневмонии (ВП), обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), хронического бронхита и бактериальных инфекций верхних дыхательных путей.

История создания

Разработка и внедрение в клиническую практику в 30–40 гг. бензилпенициллина открыло новую эру в лечении инфекционной патологии. Но уже через год от момента применения препарата появились первые сообщения о выделении устойчивых штаммов S. aureus [10]. Прогнозируемая возможность «ускользания» стафилококка от единственного на тот период высокоэффективного средства терапии стимулировала поиск новых антибиотиков, направленных на преодоление устойчивости. Итогом этого поиска стало открытие в 1960 г. группы пенициллинов, устойчивых к пенициллиназам (метициллин), а в 1961 г. – аминопенициллинов. Представитель последних – ампициллин отличался расширенным спектром активности за счет влияния на грамотрицательные бактерии и стабильностью в кислой среде желудка. И все же для него была характерна невысокая степень гастроинтестинальной абсорбции. Этот недостаток был устранен в результате модификации 6-аминопенициллановой кислоты, приведшей к созданию амоксициллина (1972 г.).

К сожалению, амоксициллин при этом оставался уязвимым к β-лактамазам, к этому времени уже относительно широко синтезируемых не только стафилококком, но и E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, M. catarrhalis, H. influenzae и анаэробами. Для нейтрализации их действия и обеспечения активности амоксициллина требовалась дополнительная, стойко связывающая β-лактамазы мишень. И наиболее подходящей мишенью для достижения этой цели оказалась клавулановая кислота – продукт метаболизма Streptomyces clavuligerus [11]. Объединение в одной лекарственной форме амоксициллина и клавулановой кислоты открыло в 1981 г., новую главу успешной истории ингибиторозащищенных β-лактамов, продолжающуюся до настоящего времени.

Поначалу амоксициллин/клавуланат использовался в низких разовых дозах – от 375 до 625 мг. Однако распространение в ряде стран пневмококков, устойчивых к пенициллину (Pen-R), а также связанное с аминокислотными заменами снижение аффинности антибиотика к пенициллинсвязывающему белку 3 (ПСБ3) H. influenzae (β-лактамаза-отрицательные, ампициллин-резистентные/умеренно резистентные штаммы, BLNAR/I), потребовало увеличения содержания в препарате дозы амоксициллина [12]. Его соотношение к клавулановой кислоте было доведено до 7:1 (875/125 мг), 8:1 (1000/125 мг), а позже и до 16:1 (2000/125 мг). Согласно результатам фармакодинамических (ФД) исследований и клиническим наблюдениям, высокая доза амоксициллина обеспечивает подавление изолятов, требующих повышенной экспозиции препарата (ранее умеренно резистентные).

Фармакологическая характеристика

Синопальников А.И., Гучев И.А.