Аналог инсулина Левемир (детемир) и новые возможности инсулинотерапии сахарного диабета

Рассматриваются особенности клинического действия инсулина детемир (Левемира) – нового ацилированного аналога человеческого инсулина длительного действия. Убедительно доказано: Левемир имеет более предсказуемое действие в сравнении с существующими базальными инсулинами, что обеспечивает значительный потенциал для улучшения возможностей достижения контроля гликемии при сахарном диабете. Основные достоинства Левемира, установленные в ходе многочисленных клинических исследований, такие как меньшая вариабельность действия, лучший профиль гликемического контроля, меньший риск гипогликемий и отсутствие увеличения массы тела, имеют большое практическое значение и способствуют улучшению качества жизни больных.

Введение

В настоящее время безусловной целью терапии сахарного диабета (СД) является достижение как минимум двух составляющих гликемического контроля: поддержание практически нормальных уровней гликемии для профилактики поздних осложнений заболевания [1, 2] и снижение риска развития гипогликемий. В интенсивной терапии СД воспроизведение базального уровня инсулинемии во многом определяет возможность достижения целевых показателей контроля заболевания.

Недостатками традиционных препаратов базального инсулина являются: вариабельность абсорбции, значительные интра- и межиндивидуальные различия фармакодинамического эффекта. Их фармакокинетический профиль не позволяет достичь постоянной концентрации инсулина плазмы, аналогичной физиологическому уровню. Подобная вариабельность действия вызывает непредсказуемые колебания гликемии, создает угрозу развития гипогликемических состояний. Страх гипогликемий снижает качество жизни пациентов. Частые гипогликемии приводят в свою очередь к нарушению способности распознавать симптомы-предвестники этого состояния, что повышает риск развития тяжелых гипогликемических состояний [3, 4].

Строение инсулина Левемир (детемир)

Левемир (Novo Nordisk, Дания) – торговое наименование инсулина детемир, ацилированного аналога человеческого инсулина длительного действия [5, 6]. Инсулин детемир растворим в нейтральной среде; его молекулярная структура (рис. 1) отличается от структуры человеческого инсулина отсутствием треонина в положении B30 и присоединением к лизину в положении B29 миристиновой кислоты – жирнокислотного остатка из 14 атомов углерода (С14) [7].

Присоединение к молекуле инсулина жирных кислот, способных связываться с альбумином, позволило получить инсулиновый аналог, который остается в растворенном состоянии после инъекции. Таким образом, был устранен один из основных источников вариабельности действия препарата. Ацилирование молекулы инсулина жирной кислотой обеспечивает связывание с альбумином и пролонгирует всасывание из подкожно-жирового слоя [6].

После инъекции инсулин детемир образует жидкостное депо в подкожно-жировой клетчатке. Молекулы инсулина в растворе соединены в гексамеры. Как только введенный инсулин детемир попадает в интерстициальную жидкость, разведение раствора приводит к обратимой агрегации некоторых гексамеров, которые формируют дигексамеры. Такая агрегация происходит в результате контакта между цепями жирных кислот молекул инсулина. Дальнейшее разведение приводит к распаду гексамеров на димеры и мономеры. Гексамеры и димеры проходят через капиллярную стенку очень медленно, а свободные мономеры инсулина детемир быстро проникают в циркуляцию (рис. 2).

Большинство мономеров быстро связывается с молекулами альбумина сыворотки крови. Свободные мономеры инсулина детемир выходят из циркуляции и достигают тканей-мишеней. В них инсулин детемир связывается с инсулиновым рецептором на мембране клеток-мишеней. Инсулин-рецепторное взаимодействие позволяет осуществлять основной биологический эффект – передачу сигнала в клетки органов-мишеней.

Механизм пролонгированного действия инсулина обусловлен в основном более длительным всасыванием из подкожного депо. Обратимое связывание с альбумином в плазме также играет роль в некотором дальнейшем продлении действия, но не такую существенную, как замедленное всасывание [8].

Длительность действия и вариабельность Левемира

В течение многих лет проблема вариабельности инсулинов признавалась, но ее клиническая значимость не вызывала широкого интереса. Вариабельность действия инсулина приводит к непредсказуемым колебаниям уровня глюкозы в крови, повышает риск гипогликемий, ограничивает возможность достижения целевых показателей гликемии и в целом может приводить к снижению приверженности лечению у пациентов [9]. Инсулин детемир (Левемир) обладает меньшей вариабельностью действия по сравнению с другими базальными инсулинами. Есть две возможные причины снижения вариабельности действия инсулина детемир: во-первых, т. к. это растворимый инсулин, то не требуется ресуспензирования препарата, а в месте инъекции не образуются преципитаты [8]; во-вторых, связывание с сывороточным альбумином обеспечивает очень важный буферный эффект, при котором любые изменения скорости всасывания в депо не приводят к немедленному изменению фармакодинамического ответа.

Фармакодинамические исследования показали, что инсулин детемир обладает более предсказуемым сахароснижающим эффектом, чем другие базальные инсулины [10, 11]. В исследовании, проведенном у 54 пациентов с СД типа 1 (СД1), каждый пациент получал подкожную инъекцию одного и того же базального препарата инсулина (инсулин детемир, инсулин гларгин или инсулин НПХ) в одной и той ...

!-->

М.Б. Анциферов