Анти-CGRP-моноклональные антитела: фокус на безопасность

Мигрень – распространенное социально значимое заболевание, не имевшее до недавнего времени специфической превентивной терапии. Появление моноклональных антител в системе кальцитонин ген родственного пептида (CGRP) открыло новую эру в лечении мигрени. Поскольку CGRP является мощным вазодилататором, кардиобезопасность препаратов, блокирующих этот пептид, изучалась особенно тщательно. Не было получено данных о негативном влиянии блокаторов CGRP на гемодинамические параметры и степень выраженности ишемии при артериальной окклюзии. В исследовании с фреманезумабом, объединившем наблюдение за 1287 пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями или их факторами риска (сахарный диабет, артериальная гипертензия, ожирение и др.), не было выявлено каких-либо негативных эффектов фреманизумаба на сердечно-сосудистую систему, в т.ч. на артериальное давление и параметры электрокардиографии. По данным стресс-теста, было показано, что внутривенное введение эренумаба в дозе 140 мг не оказывает влияния на уровень толерантности к физической нагрузке и развитие ишемии миокарда. Препараты моноклональных антител к CGRP обладают высокой эффективностью и безопасностью.

Для цитирования: Ашихмин Я.И., Азимова Ю.Э. Анти-CGRP-моноклональные антитела: фокус на безопасность. Фарматека. 2019;26(9): 59–63. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.9.59-63 

Введение

Годовая распространенность мигрени в РФ достигает 20,3%; 48% лиц, страдающих мигренью, отмечают частоту дней с мигренью от 4 до 14 в месяц, у 10% отмечается хроническая головная боль [1]. Анти-CGRP-моноклональные антитела – первые специфические препараты для превентивного лечения мигрени.

Система CGRP

Нейропептид кальцитонин ген родственный пептид (КГРП, CGRP – calcitonin gene-related peptide) синтезируется в периферических чувствительных нейронах и некоторых областях центральной нервной системы. Существует две формы CGRP – α и β [2]. α-CGRP состоит из 37 аминокислот и синтезируется в нейронах, β-CGRP представлен в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Выделение CGRP стимулируется капсаицином. Пресинаптические нейроны расположены на тригеминальных нейронах и регулируют выделение CGRP. Активация 5-HT1B-, 5-HT1D-, а также 5-HT1F-серотониновых рецепторов ингибирует выделение CGRP [3].

В синаптической щели CGRP быстро разлагается металлопротеазами [4].

Рецептор CGRP представляет собой комплекс из нескольких белков. Центральная часть рецептора, G-протеин, является непосредственным рецептором CGRP (CALCRL). Для связывания с CGRP рецептор должен сформировать гетеродимер с протеином, модифицирующим активность рецептора 1 (RAMP1 – receptor activity-modifying protein 1) [5]. Место связывания CGRP находится между CALCRL- и RAMP1-рецепторами. Для связывания CGRP с рецептором необходима ко-экспрессия CALCRL- и RAMP1-рецепторов. Активация рецептора приводит к увеличению внутриклеточной цАМФ, что вызывает фосфорилирование различных мишеней, включая калиевые каналы (КАТР), экстрацеллюлярные сигнал-зависимые киназы и транскрипторные факторы, включая CREB (cAMP response element-binding protein). В гладкомышечных клетках сосудов головного мозга CGRP-индуцированное повышение цАМФ приводит к релаксации сосудистой стенки и расширению сосуда [6]. Существует и второй рецептор CGRP, амилиновый (AMY1). Он состоит из RAMP1 и рецептора кальцитонина, кроме того, представлен в тригеминальном ганглии. Роль этого типа рецепторов в механизмах развития мигрени и ее терапии неизвестна.

CGRP и мигрень

CGRP был обнаружен в нейронах тройничного нерва и является единственным нейропептидом, уровень которого повышается при мигрени. Введение CGRP внутривенно пациентам с мигренью вызывает мигренозную атаку [7], что позволило создать модель заболевания. Наконец, были синтезированы джепанты, блокаторы рецепторов CGRP, которые эффективно купировали приступ [8].

Появление препаратов моноклональных антител открыло возможность блокирования действия CGRP в организме и появление нового класса лекарственных препаратов – фреманезумаба, галканезумаба и эптинезумаба [6, 7]. Эренумаб – человеческое моноклональное антитело к экстацеллюлярным доменам CALCRL и RAMP1 [9]. Фреманезумаб, галканезумаб и эренумаб имеют форму для подкожного введения, эптинезумаб – внутривенного. Максимальная концентрация в сыворотке (Cmax) подкожных форм составляет 4–13 дней, у внутривенного эпитинезумаба Сmax достигается в день введения. Быстрое достижение Сmax обусловливает быстрое начало эффекта препаратов. Период полувыведения составляет 25–32 дня, что позволяет вводить препараты однократно в месяц [10–12]. Выводятся моноклональные антитела ретикуло-эндотелиальной системой.

Все препараты моноклональных тел к CGRP или его рецептору доказали свою эффективность как при эпизодической, так и при хронический мигрени, уменьшая число дней как с головной болью, так и с мигренью. В наибольшей степени препараты показаны пациентам с прехронической мигренью (число дней с мигренью – 8–14 в месяц), а также с хронической мигренью и эпизодической мигренью со средним числом приступов 4–7 в месяц [13]. Препараты следует рассматривать в случаях, если пациент не может принимать стандартную терапию из-за коморбдных заболеваний, побочных эффектов, низкой приверженности лечению [14]. Моноклональные антитела могут быть рекомендованы при неэффективности одного или двух препаратов для стандартной профилактики мигрени [15].

П...

Я.И. Ашихмин, Ю.Э. Азимова