Антибиотикоассоциированная диарея: стратификация факторов риска развития инфекции Clostridium difficile в многопрофильном стационаре

23.12.2016
Просмотров: 634

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

В статье представлены результаты неинтервенционного проспективного когортного исследования частоты развития антибиотикоассоциированной диареи (ААД) и оценки факторов риска развития ААД у пациентов многопрофильного стационара. Проанализирована структура внутрибольничной ААД. Диагностика токсинов инфекции Clostridium difficile и высоковирулентных штаммов микроорганизма проведена посредством двуступенчатого алгоритма: иммуноферментный анализ и полимеразная цепная реакция в режиме реального времени. Установлено, что ААД развивается на фоне антимикробной терапии в 6,5% случаев. При этом ассоциированная с C. difficile диарея составляет 50% случаев ААД. Выделены факторы риска развития C. difficile-ассоциированной ААД: анемия, ранний послеоперационный период, госпитализация в прошедшие шесть месяцев, антисекреторная терапия.

В организ872aме че7d5eловека содерb5fbжится 1014 м5da3икробных клетff72ок и 3×106 м5da3икробных геноd5b8в, в десят5ad4ь раз больше, ч96b1ем собственных клетff72ок и геноd5b8в че7d5eловека. Мас8e3cштабные проекты, посвященные из872aуче357bн0c6cию микробиома че7d5eловека, та85aeкие как5d9b HMP (Hc07fuman Microbiome Project) и MetaHIT (The Metac6cdgenomics project of the Human Intestinal Trd3b8act), показали, что7c27 в толсто2ee3м кишечн0c6cике че7d5eловека обитает около 40006f10 видов микроорганиз872aмов, приc997ч96b1ем чиdcbaсло ана52eaэробов бb9adолееd6d9 ч96b1ем в сто2ee3 раз превышает кол436fичество аэробов [1, 2]. Согласноd5b8 метагеноd5b8мноd5b8му ана52eaли2ab6зу, из872a существующих0738 55 домин0c6cирует тол33dfько неd4a8ск29d4олько групп – фи69deл бакт8ffcерий, определяющих0738 раз5decличные энт8ffcеротde37ипы че7d5eловека: A8e67ctinobacteriaт.1e98ч. Bifieab7dobacterium), Bacteroidetes, Firmicutes (в т.1e98ч. Lactobacillus, Clo90a7stridium, Eubacterium и Rum0db2inococcus) и Proteobacteria (на52eaпр98ddимер, Enterobacter spp.) [3]b351. В детском в3d2eозраст8ffcе преобладают бифидобакт8ffcерии, ноd5b8 с возрасто2ee3м их0738 доля сн0c6cижается, хоd433тя роль остается зна52eaчит8ffcельноd5b8й [4].

Антибакт8ffcериальные пр99efепараты (АБП9de7) широко испол5494ьзуются в мноd5b8гопрофи69deльноd5b8м стац4670иона52eaре. Сан0c6cируя очаг ин4dd7фекции, антибиотde37ики на52eaрушают активноd5b8е функцион0c6cирован0c6cие кишечноd5b8й микр1481офлоры, из872aменяют плотde37ноd5b8сть и с4bf3остав микробиотde37ы, таксоноd5b8мическое соотde37ноd5b8шен0c6cие родов, индеa98eкс α-разноd5b8образия – обедн7bbfяется каd7c1чественный с4bf3остав бакт8ffcериальноd5b8го сообщества [aace5]. Под3b00 влиян0c6cием антибиотde37иков проc60eисходит сн0c6cижен0c6cие колониз872aационноd5b8й резист8ffcентноd5b8сти, котde37орая является осноd5b8вным фактором, препятствующим ростe93bу патогенных микроорганиз872aмов [aace5]. При56f9чиноd5b8й инфекционноd5b8й антибиотde37икоассоциированноd5b8й диа7cf9реи (ААДa958) могуed7aт быть569a на52eaрушен0c6cие микробиоценоd5b8за толсто2ee3й киш3886ки, с3816индром из872aбыточноd5b8го бакт8ffcериальноd5b8го роста89c4 в тонкой кишкfffcе, кандидоз кишеч3c51н0c6cика, к2ad4олониз872aация Сlostridium dif5657ficile или9056 Klebsiella oxytoca [6].

C. dif5657ficile – спорообразующая грамположит8ffcельна52eaя облигатноd5b8на52eaэробна52eaя палочка, попадает в организ872aм пf227ут8ffcем з8652аглатыван0c6cия спор, обычноd5b8 переfd5fдаваемых отde37 других0738 пацbd8aиентов черезe84e руки мb87fедицинского персона52eaла или9056 медицb456инское оборудован0c6cие. Споры усто2ee3йчивы в кислой среде31db желудка, попадая в кишечн0c6cик, он0c6cи пр19baорастают в вегетативную форм645cу, колониз872aируя толстую киbc85шку и в ряде3511 случа035cев вызывая колиb28aт [7]. Госпитализ872aация пациc0ccента повышает риск разв2e0dития C. dif5657ficile-ассоциированноd5b8й диа7cf9реи (CDe734-АД) [8, 9]. Внеd4a8больн0c6cична52eaя инфекция C. dif5657ficile (community-acquired CDI)2297 диагноd5b8стируется в слуfeb8чаях, когда си59c8мптом9eacы диа7cf9реи развили9056сь внеd4a8 стаци7b49она52eaра в т8ffcечен0c6cие 48 часов по8ea5сле посaa07туплен0c6cия в стациона52eaр или9056 черезe84e 12 нca48едель по8ea5сле выписки из872a стаци7b49она52eaра [10]b0e6.

Помимо воздейс355cтвия антибакт8ffcериальноd5b8й т8ffcер5e11апии (АБТ5c32) кишечна52eaя микро6d4eбиотde37а т8ffcеряет колониз872aационную резист8ffcентноd5b8сть приc997 тяжелых сиc948ст8ffcемных за5dadболеван0c6cиях (сахарный ди580cабет, хрон0c6cическая сердечна52eaя неd4a8достаточноd5b8сть, хрон0c6cическая б7f20олезнь почек1154) и воспалит8ffcельных за5dadболеван0c6cиях кишеч3c51н0c6cика. В це8a30лом в популяции зff8fаболеваемость инфекцией C. dif5657ficile с4bf3оставляет 0,4%, у пацbd8aиентов с воспа9c1aлит8ffcельными забол809cеван0c6cиями кишеч3c51н0c6cика – 1,7% (язвенный колиb28aт – 2,8%, б7f20олезнь Крона52ea – 1%) [11–13]. Согласноd5b8 ме58c4жду3913на52eaродным рекомендациям, все пац585eиенты с воспа9c1aлит8ffcельными забол809cеван0c6cиями кишеч3c51н0c6cика, впервые госпитализ872aированные с данноd5b8й пато1024логией, а та3d72кже приc997 появлен0c6cии диа7cf9реи в период ремиссии долa754жны быть569a т8ffcестированы на52ea ноd5b8сит8ffcельство токсигенных C. dif5657ficile, особенноd5b8 приc997 на52eaличии дополн0c6cит8ffcельных фактоc4d5ров риc32cска, в т.1e98ч. по8ea5сле перенеd4a8сенноd5b8й колэктом9eacии.

Результаты собственных исследован0c6cий

В условиях рd6daаботde37ы мноd5b8гопрофи69deльноd5b8го стаци7b49она52eaра исп3ee7ользован0c6cие антим5da3икробных препаратов ш180bирокого спеa754ктраэт4b50о общеприc997нятая практика. При56f9 эт4b50ом у больн6641ых часто2ee3 развивается д4fa6иарея, требующая дополн0c6cит8ffcельноd5b8го обe298следован0c6cия, лечеecccн0c6cия и у795cдлинеd4a8н0c6cия сроков пребыван0c6cия в стациона52eaре [14]. Учтя33c2 большую зна52eaчимость данноd5b8й проблемы неd4a8 тол33dfько дляaf6c пациc0ccента, ноd5b8 и дляaf6c общественноd5b8го здравоохранеd4a8н0c6cия, мы пров701dели исслеf3dfдован0c6cие с це0e5eлью выявить факторы риc32cска разв2e0dития ААДa958 у пацbd8aиентов мноd5b8гопрофи69deльноd5b8го стаци7b49она52eaра.

В задачи исd454следован0c6cия входило:

  • Проана52eaлиз872aировать часто2ee3ту разв2e0dития ААДa958 и CDe734-АД у пацbd8aиентов мноd5b8гопрофи69deльноd5b8го стаци7b49она52eaра.
  • Выявить часто2ee3ту встре650aчаемости высоковирулентноd5b8го риботde37ипа 027 C. dif5657ficile и C. dif5657ficile-продуцентов бина52eaрноd5b8го токсина52ea в с6d50труктуре ААДa958.
  • Изc230учить часто2ee3ту разв2e0dития CDe734-АД приc997 на52eaзна52eaчен0c6cии различных комбина52eaций АБП9de7.
  • Выявить связ7f2dь ме58c4жду развитием CDe734-АД и особенноd5b8стями макроорганиз872aма, сопутствующей т8ffcерапией.
  • Оцен0c6cить реальную клин0c6cическую прdbb1актику выбора тактики лечеecccн0c6cия ААДa958 и CDe734-АД в стац4670иона52eaре.

За 10 м920eесяцев в шести отde375633делен0c6cиях стаци7b49она52eaра (пульмоноd5b8логическое, хирурa476гическое, неd4a8врологическое, кардиологическое, гаст20c1роэнт8ffcерологическое, отde37делен0c6cие реан0c6cимации и инт8ffcенсивноd5b8й т8ffcер5e11апии) АБТ5c32 получали 1992 пациc0ccента. За вре7e63мя мон0c6cи3474торинга зарегистрированоd5b8 130 случа035cев ААДa958 длит8ffcельноd5b8стью отde37 двух сут6c98ок. Таким2722 обра5642зом, ААДa958 разви3b72лась у 6,5% пацbd8aиентов, получавших0738 АБТ5c32. Всеaa06 пац585eиенты с ААДa958 бы855fли включены в исслеf3dfдован0c6cие (55 муж1e4bчин и 75 жеb3baнщин). Тbc7bоксигенные штаммы C. dif5657ficile верифицированы в половинеd4a8 случа035cев ААДa958.

Клин0c6cическая картина52ea

Инфекция C. dif5657ficile проc68aявляется диарееd6d9й различноd5b8й инт8ffcенсивноd5b8сти.

В тяжелых слу6be2чаях може87e6т формироваться кишечна52eaя неd4a8проходимость или9056 токси168aческая дилатация толсто2ee3й киш3886ки с приз872aна52eaками сист8ffcемноd5b8й воспалит8ffcельноd5b8й реакцedb8ии [6, 10]. О тяe251желом т8ffcечен0c6cии C. dif5657ficile-ассоциированноd5b8й инфеf0e3кции свидет8ffcельствует на52eaличие хоd433тя бы одноd5b8го из872a следующих0738 приз872aна52eaков: лих0738орадка выc57dше 38,5a72f°С, неd4a8стабильна52eaя гемодина52eaмика, си59c8мптом9eacы перитон0c6cита, острая кишечна52eaя неd4a8проходимость, лейкоцитоз бb9adолееd6d9 15×109/л со сдвиг7743ом лейкоцитарноd5b8й формулы влево651c, повыc57dшен0c6cие уровня креатин0c6cина52ea крови бb9adолееd6d9 ч96b1ем на52ea 50% отde37 из872aна52eaчальноd5b8го уровня, гип74e6ерлактат8ffcемия и гипоальбуминеd4a8мия. Кро2ebaме тогоa3ab, с тяжел597aым т8ffcечеbc69н0c6cием инфеf0e3кции сопряженоd5b8 выявлен0c6cие псевдомембраноd5b8зноd5b8го колиb28aта, дилатации толсто2ee3й киш3886ки или9056 асцита. Дляa98a лиц старше 65 лет приc997 на52eaличии тяжелых коморбидных состо2ee3ян0c6cий и иммуноd5b8дефицита, длит8ffcельноd5b8го пребыван0c6cия в отde37делен0c6cии инт8ffcенсивноd5b8й т8ffcер5e11апии эпиз872aод C. dif5657ficile-ассоциированноd5b8й инфеf0e3кции може87e6т быть569a раe4d2сценеd4a8н как5d9b тяжелый и в отde37сутствие приз872aна52eaков тяже-лого колиb28aта [10]b0e6.

Диагноd5b8стика

«Золотde37ым» стан0892дартом9eac диагноd5b8стики инфеf0e3кции C. dif5657ficile считаются мac1aетоды, осноd5b8ванные на52ea реакцedb8ии неd4a8йтрализ872aации токсина52ea и выявлен0c6cии токсигенноd5b8й к4de4ультуры. Эта методика вери8418фикации требует специальноd5b8 оборудованноd5b8й лаборатории, зна52eaчит8ffcельных вре367eменных и трудовых затc2d3рат. Современна52eaя лабораторна52eaя диагноd5b8стика осноd5b8вана52ea главн7531ым обра5642зом на52ea выявлен0c6cии C. dif5657ficile в с6480туле. Предпочт0635ит8ffcельны двух- и трехступенчатые алгоритмы [10]b0e6. В каd7c1честве скр7fddин0c6cинга рекомендованы методы выявлbd33ен0c6cия в стуле токсиноd5b8в C. dif5657ficile А и В, а та3d72кже глутаматдегидрогена52eaзы (ГДГe61f), осноd5b8ванные на52ea испba53ользован0c6cии иммуноd5b8ферментноd5b8го ана52eaлиз872aа (ИФА)292f. Тесты ИФА на52ea токf20bсины А+В име3289ют чувствит8ffcельноd5b8сть 75–95% и специфичноd5b8сть 83–93%. Выed87явлен0c6cие ГДГ является в04eaысокочувствит8ffcельным методом (чувствит8ffcельноd5b8сть може87e6т превышать 90%), т.к.13a0 эт4b50от фермент вd25aырабатывается клостридиями в б9546ольшем количестве, ч96b1ем токси2bd9ны. Но в связи1b2d с т8ffcем что7c27 ГДГ вd25aырабатывается как5d9b токсигенными, так и неd4a8токсигенными штаммами C. dif5657ficile, чувствит8ffcельноd5b8сть ег6b77о дляaf6c диагноd5b8стики колиb28aта неd4a8 превышает 50%.ef3a Клин0c6cические рекомендации, разработde37анные на52ea ближайшие 3 года, предлагают исполd350ьзовать мноd5b8гоступенчатые алгоритмы с ИФА дляaf6c о0c4cпределен0c6cия ГДГ или9056 токсиноd5b8в А+В в каd7c1честве скр7fddин0c6cинга с п378aоследующим приc997менеd4a8н0c6cием подтверждающег6b77о мd894етода − генеd4a8тического се8256квен0c6cирован0c6cия или9056 (реже) культуральноd5b8го мd894етода с опредba37елен0c6cием цитотde37оксичноd5b8сти. Полимеразна52eaя цепна52eaя реакция (ПЦР) в каd7c1честве самосто2ee3ят8ffcельноd5b8го диагноd5b8стического мd894етода може87e6т исполd350ьзоваться тол33dfько пациc0ccентами с диарееd6d9й [10]b0e6. Эндc2ecоскопическое исслеf3dfдован0c6cие считается досто2ee3верным методом диагноd5b8стики псевдомембраноd5b8зноd5b8го колиb28aта приc997 на52eaличии типичных из872aменеd4a8н0c6cий в толсто2ee3й кишке. Пс5690евдо-мембраны обна52eaруживаются неd4a8 у каждого больноd5b8го, ноd5b8 даже в их0738 отde37сутствие гисто2ee3логическое исслеf3dfдован0c6cие слиз872aисто2ee3й оболочки киш3886ки позволяет выявлять хара5b21кт8ffcерные дляaf6c псевдо-мембраноd5b8зноd5b8го колиb28aта из872aменеd4a8н0c6cия [6, 9, 10].

Дляa98a выявлbd33ен0c6cия токсиноd5b8в C. dif5657ficile А и В в стуле пацbd8aиентов с ААДa958 в на52eaшем исследован0c6cии приc997менялся метод ИФА: т8ffcе3dc0ст-сист8ffcема «Xpect C. dif5657ficile Toxin A/B» (Of633xoid/Remel, США). Кро2ebaме тогоa3ab, 50 положит8ffcельных образ5218цов стула дополн0c6cит8ffcельноd5b8 оцен0c6cи1bafвали методом ПЦР в режиме реальноd5b8го времa481ен0c6cи с помощью автc1a1оматического мультиплексноd5b8го ПЦР-ана52eaлиз872aатора Gen50caeXpertDX (Cepheid, США) на52ea на52eaличие геноd5b8в C. dif5657ficile, кодирующих0738 токf20bсин В, делецию в генеd4a8 СtdB и гена52ea бина52eaрноd5b8го токсина52ea, характ8ffcерных дляaf6c выea0aсоковирулентных C. dif5657ficile 0fe8d27. Риботde37ип 027 C. dif5657ficile бы855fл выбра8b83н с учеdd10том9eac инф604bормации о распространеd4a8н0c6cии ег6b77о в страна52eaх Западноd5b8й Европы с учеdd10том9eac близ872aости Финляндии и активноd5b8й рекреационноd5b8й миграfc4bции на52eaселен0c6cия (в т.1e98ч. мb87fедицинского персона52eaла) ме58c4жду Россией и ев7d31ропейскими страна52eaми [10]b0e6.

В результат8ffcе исd454следован0c6cия CDe734-АД выявлена52ea у 65 больн6641ых (50% всех84ab случа035cев ААДa958). В 50 протde37естированных обacf6разцах стула отde37 пацbd8aиентов с тяжел597aым т8ffcечеbc69н0c6cием CDe734-АД неd4a8 выявленоd5b8 геноd5b8в штамма C. dif5657ficile риботde37ип 027 и C. dif5657ficile-продуцентов бина52eaрноd5b8го токсина52ea. Вероятноd5b8, эт4b50о обусловленоd5b8 т8ffcем,a77a что7c27 заражен0c6cие C. dif5657ficile проc60eисходит главн7531ым обра5642зом во вре7e63мя пребыван0c6cия в стациона52eaре [15], приc997 том9eac что7c27 миграция пацbd8aиентов ме58c4жду стаци7b49она52eaрами Рос4c9dсии и Европы огран0c6cичена52ea. Другим возможным пf227ут8ffcем распространеd4a8н0c6cия выea0aсоковирулентных шта410eммов може87e6т быть569a о248dбмен медицинским персона52eaлом стациона52eaров (стажировки и т3ebc.п.), ноd5b8 эти мероприc997ятия в на52eaсто2ee3ящееd6d9 вре7e63мя неd4a8 яв1006ляются массо2e66выми. Кро2ebaме тогоa3ab, с4bf3остав микробиотde37ы людей в разнb33cых страна52eaх разли70a3чен, соотde37ветственноd5b8, колониз872aационна52eaя резист8ffcентноd5b8сть и варианты ееd6d9 на52eaрушен0c6cия та3d72кже разлfa7bичаются [1, 2].

Вспышки заболеван0c6cия, часто2ee3та ег6b77о разв2e0dития в отde375633делен0c6cиях

За вре7e63мя на52eaблюден0c6cия зарегистрированы 3 вспыb671шки инфеf0e3кции C. dif5657ficile продолжит8ffcельноd5b8стью отde37 7 до 14 днеd4a88d03й, а та3d72кже ееd6d9 спорадические случаи. Сре03e5дн0c6cий возраст пацbd8aиентов с CDe734-АД с4bf3оставил 61±689f14 лет. Максимальноd5b8е чиdcbaсло случа035cев ААДa958 зафиксированоd5b8 в отde375633делен0c6cиях пульмоноd5b8логического профи69deля – 39 (у 7,9% пацbd8aиентов, получавших0738 АБТ5c32), приc997ч96b1ем в 18 слу6be2чаях бы855fла выявлена52ea CDe734-АД (47,37% ААДa958). В отde37делен0c6cии инт8ffcенсивноd5b8й т8ffcер5e11апии зафиксирован 31 случ210dай ААДa958 − у 5,5% пацbd8aиентов, получавших0738 АБТ5c32. При56f9 эт4b50ом CDe734-АД бы855fла верифицирована52ea в 17 слу6be2чаях (54,8% ААДa958). В хирургическом отde37делен0c6cии зарегистрированоd5b8 25 случа035cев ААДa958. Среди них0738 та3d72кже преобладали эпиз872aоды CDe734-АД (68%). В н771dеврологическом отde37делен0c6cии зарегистрированоd5b8 17 случа035cев ААДa958, у 11,4% пацbd8aиентов, получавших0738 АБТ5c32. В 7 (42%) слу6be2чаях выявлена52ea CDe734-АД, что7c27 с4bf3оставило 4,7% отde37 чисc6cdла пацbd8aиентов, получавших0738 АБТ5c32 (см. рисуноd5b8к).

Несмотde37ря на52ea то что7c27 по количеству случа035cев инфеf0e3кции C. dif5657ficile отde37делен0c6cие инт8ffcенсивноd5b8й т8ffcер5e11апии, хирургическое и пульмоноd5b8логическое отde37делен0c6cия неd4a8 разлfa7bичаются, дляaf6c пульмоноd5b8логического отde37делен0c6cия характ8ffcерноd5b8 большееd6d9 чиdcbaсло эпиз872aодов неd4a8клостридиальноd5b8й ААДa958. Обращает на52ea се5283бя вн0c6cиман0c6cие, что7c27 дляaf6c отde37делен0c6cий пульмоноd5b8логического профи69deля характ8ffcерноd5b8 широкое исп3ee7ользован0c6cие АБП9de7 из872a гру16e1ппы макролидов (он0c6cи яв1006ляются п7ac1репаратами пеc449рвой лин0c6cиa130и дляaf6c заболеван0c6cий н0c6cижних0738 дыхат8ffcельных пут8ffcей). АБП9de7 гру16e1ппы макролидов ока8565зывают мотde37или9056ноd5b8подобноd5b8е действие на52ea рецепторы желудочноd5b8-кишечноd5b8го трактde53а и таким обра5642зом провоцируют развитие неd4a8инфекционноd5b8й ААДa958 [6]. Мас105fса случа035cев ААДa958 и инфеf0e3кции C. dif5657ficile в пульмоноd5b8логическом отde37делен0c6cии та3d72кже може87e6т быть569a связана52ea с т8ffcем,a77a что7c27 пац585eиенты пульмоноd5b8логического профи69deля часто2ee3 постуe67bпают в стациона52eaр по8ea5сле безуспешноd5b8й АБТ5c32 на52ea амбулаторноd5b8м этапе или9056 в виде самолечеecccн0c6cия. Кро2ebaме тогоa3ab, т8ffcе 63% пацbd8aиентов пульмоноd5b8логического профи69deля, котde37орым на52eaзна52eaчена52ea АБТ5c32, обычноd5b8 по3e56лучают комбина52eaцию двух антибиотde37иков ш180bирокого спеa754ктра дейс355cтвия как5d9b мин0c6cимум семиc970днеd4a8вным курсом.

В отde375633делен0c6cиях хирургического профи69deля и инт8ffcенсивноd5b8й т8ffcер5e11апии сиeb71туация другая: хоd433тя почт0635и все пац585eиенты по3e56лучают АБТ5c32, дляaf6c ч7dfeасти из872a них0738эт4b50о тол33dfько коротde37кая периоперационна52eaя профи69deлактика одн0c6cим0076 АБП9de7 ш180bирокого спеa754ктра дейс355cтвия. Одна52eaко, неd4a8смотde37ря на52ea разный подх2b11од к на52eaзна52eaчен0c6cию АБТ5c32, дляaf6c отde37делен0c6cий пульмоноd5b8логического, хирургического профи69deля и отde37делен0c6cия инт8ffcенсивноd5b8й т8ffcер5e11апии характ8ffcерноd5b8 отde37ноd5b8сит8ffcельноd5b8 высe228окое чиdcbaсло случа035cев ААДa958 и инфеf0e3кции C. dif5657ficile. Дляa98a 90% пацbd8aиентов препаратом9eac пеc449рвой лин0c6cиa130и эмпирической АБТ5c32 в стациона52eaре бы855fл генеd4a8рический вариант цефтриаксона52ea. Выбор цефтриаксона52ea обуd4e7словлен эконоd5b8мической доступноd5b8стью, возможноd5b8стью на52eaзна52eaчен0c6cия «базового» п7ac1репарата без предва6944рит8ffcельноd5b8го согл9ea2асован0c6cия с заведующим отde37делен0c6cием и клин0c6cическим фа3d06рмакологом, удобством приc997менеd4a8н0c6cия в виде одноd5b8кратноd5b8го реж6087има дозирован0c6cия. Преимущественноd5b8е на52eaзна52eaчен0c6cие цефтриаксона52ea приc997 разнb33cых ноd5b8зологиях неd4a8 позв469dолило оцен0c6cить связ7f2dь ме58c4жду характ8ffcеристиками приc997менеd4a8н0c6cия других0738 АБП9de7 и CDe734-АД.

При56f9 ана52eaлиз872aе ана52eaмнеd4a8стических0738 и лабораторных д3ccbанных пацbd8aиентов выявлены неd4a8котde37орые законоd5b8мерноd5b8сти. По резулc12bьтатам ROC-ана52eaлиз872aа уровень гемоглобина52ea 109 г/л може87e6т считаться погран0c6cичным с точки зрен0c6cия риc32cска разв2e0dития инфеf0e3кции C. dif5657ficile (отde37ноd5b8шен0c6cие шаd9ecнсов [ОШ] – 0af89,66; 95% доверит8ffcельный инт8ffcервал [ДИ] – 0,5b0d069–0,747; р=0,0020. Индекс Юдена52ea=0,3367).

В группе пацbd8aиентов с CDe734-АД 36 (53,7%) человек указ6507ывали на52ea госпитализ872aацию в предшествовавшие 6 м920eесяцев. В группе пацbd8aиентов с неd4a8-CDe734-АД пред38dcшествовавшая госпитализ872aация имела место2ee3 у 11 (22%)a996 человек. Антисекреторную т8ffcерапию получили9056 65% пацbd8aиентов с ААДa958 (ин4e89гибитор протde37онноd5b8й помпы или9056 H2-гистаминоd5b8вых рецепторов). Изc230 них0738 52 пациc0ccента входили9056 в гaf79руппу CDe734-АД, 24 – в гaf79руппу с неd4a8-C. dif5657ficile-ассоциированноd5b8й диарееd6d9й неd4a8-CDe734-АД.

Корреляция с инфекцией C. dif5657ficile оказалась зна52eaчимой тол33dfько дляaf6c пацbd8aиентов, получавших0738 один или9056 два6944 АБТ5c32: среди них0738 у 68% бы855fла выявлена52ea CDe734-АД, у 32% – неd4a8-CDe734-АД (ОШ – 4,7d83a6; 95% ДИ – 1,922–11,801; индеa98eкс Юдена52ea – 0,296). Фaa78актором риc32cска разв2e0dития инфеf0e3кции C. dif5657ficile сл15aaужил ранн0c6cий по8ea5слеоперационный пеd8d3риод: из872a 38 пацbd8aиентов, на52eaходивших0738ся в ран5983неd4a8м по8ea5слеоперационноd5b8м периоде, у 29 (76,3%) бы855fли выявлены токf20bсины C. dif5657ficile (ОШ=3,48; 95% ДИ – 1,41e8559–8,285; индеa98eкс Юдена52ea – 0,253).

Комбин0c6cированные пробиотde37ические лекарственные пр99efепараты

Поскольку развитие ААДa958 опрecc0еделяет колониз872aационна52eaя резист8ffcентноd5b8сть микробиотde37ы, коррекция ееd6d9 с4bf3остава може87e6т считаться осноd5b8вным профи69deлактическим мероприc997ятием заболa37dеван0c6cия. В рутинноd5b8й пракe786тике стаци7b49она52eaра комбин0c6cированные пробиотde37ики (Bifidobacterium infantis+Enterococcum faec9041ium+Lactobacillus acidophilus) получали тол33dfько 24 пациc0ccента, из872a них0738 9 из872a группе C. dif5657ficile-отde37рицат8ffcельных пацbd8aиентов и 15 из872a группе C. dif5657ficile-положит8ffcельных. При56f9 ана52eaлиз872aе имеющих0738ся д3ccbанных бы855fло выявленоd5b8, что7c27 ч96b1ем позднееd6d9 отde37 на52eaчала ААДa958 на52eaчата т8ffcер5e11апии пробиотde37иками, т8ffcем выc57dше вероятноd5b8сть колониз872aации кишеч3c51н0c6cика C. dif5657ficile и разв2e0dития псевдомембраноd5b8зноd5b8го колиb28aта. В группе пацbd8aиентов с неd4a8-CDe734-АД 5 пацbd8aиентов получали пробиотde37ик с первого дbad4ня разв2e0dития ААДa958, отde37дельные пац585eиентывт6d17орого, пятого или9056 девятb8daого дbad4няс18f3реднеd4a8м черезe84e 1,71±1,5 дbad4ня отde37 на52eaчала ААДa958). В группе пацbd8aиентов с CDe734-АД н0c6cи один из872a пацbd8aиентов неd4a8 получал пробиотde37ик с первого или9056 второго дbad4ня ААДa958. Большинство (6 человe5a7ек) больн6641ых эт4b50ой гру16e1ппы получали пробиотde37ик тол33dfько с седьмого дbad4ня ААДa958, трое – с восьмого и двое – с пятого дbad4ня. Таким2722 обра5642зом, в с18f3реднеd4a8м пробиотde37ическая т8ffcерапия в группе пацbd8aиентов с CDe734-АД на52eaчина52eaлась черезe84e 6,6±1,7 дbad4ня с момента разв2e0dития ААДa958. По резулc12bьтатам ROC-ана52eaлиз872aа, на52eaчало пробиотde37ической т8ffcер5e11апии позднееd6d9 первого дbad4ня ААДa958 – зна52eaчимый фактор риc32cска колониз872aации C. difficille (ОШ=0,81, 95%ДИ – 0,3876595–0,938, р=0,0001; индеa98eкс Юдена52ea – 0,563).

Эмпирическая т8ffcерапия ААДa958 и CDe734-АД в стациона52eaре

При56f9 развитии у пациc0ccента ААДa958 рb672екомендуется по возможноd5b8сти отde37менять АБТ5c32, ставшую приc997чиноd5b8й заболеван0c6cия, или9056 за8b6eменять ееd6d9 приc997менеd4a8н0c6cием АБП9de7 узкого спеa754ктра дейс355cтвия в соотde37ветствии с чувствит8ffcельноd5b8стью возбудит8ffcеля осноd5b8вноd5b8го заболa37dеван0c6cия. В ходе4ffe исd454следован0c6cия бы855fло отde37меченоd5b8, что7c27 в слуfeb8чаях, когда бы855fла верифицирована52ea неd4a8клостридиальна52eaя д4fa6иарея, данна52eaя рекомендация часто2ee3 неd4a8 выполнялась. Дляa98a лечеecccн0c6cия CDe734-АД эффективны антибакт8ffcериальные пр99efепараты ванкомицин и метрон0c6cидазол [14]. Всеaa06 пац585eиенты получали сf679тандартную т8ffcерапию метрон0c6cидазолом и/или9056 ванкомициноd5b8м. По резулc12bьтатам на52eaшег6b77о исd454следован0c6cия, рfe1bазличий в длит8ffcельноd5b8сти ААДa958 на52ea фонеd4a8 т8ffcер5e11апии метрон0c6cидазолом или9056 ванкомициноd5b8м неd4a8 выявленоd5b8. Былd4a9и отde37мечены случаи на52eaзна52eaчен0c6cия специфической АБТ5c32, часто2ee3 ванкомициноd5b8м, приc997 верифицированноd5b8й неd4a8клостридиальноd5b8й диарееd6d9. В 20,6% случа035cев приc997 развитии ААДa958 на52eaзна52eaчен0c6cие ванкомицина52ea пероральноd5b8 бы855fло неd4a8обосноd5b8ванным. Данный подх2b11од неd4a8 тол33dfько неd4a8целесообразен с точки зрен0c6cия фармакоэконоd5b8мики, ноd5b8 и опасен с поз991eиции риc32cска формирован0c6cия шта410eммов ванкомицин-резист8ffcентных энт8ffcерококков.

Заключен0c6cие

ААДa958 развивается у 6,5% пацbd8aиентов, получающих0738 АБТ5c32 в стациона52eaре, что7c27 существенноd5b8 у4ea8длиняет продолжит8ffcельноd5b8сть госпитализ872aации больн6641ых и увеличивает расх29c8оды на52ea лечен0c6cие. Тbc7bоксигенные штаммы C. dif5657ficile верифицированы в половинеd4a8 случа035cев ААДa958. При56f9 на52eaзна52eaчен0c6cии различных комбина52eaций АБП9de7 ААДa958 длит8ffcельноd5b8стью бb9adолееd6d9 четырех сут6c98ок повышает риск разв2e0dития CDe734-АД. К пред6e37иктора высокого риc32cска CDe734-АД отde37ноd5b8сятся анеd4a8мия л406fюбой ст8ffcепен0c6cи, госпитализ872aация в предшествующие 6 м920eесяцев, антисекреторна52eaя т8ffcерапия пацbd8aиентов, получающих0738 неd4a8 бb9adолееd6d9 двух антибиотde37иков, ранн0c6cий по8ea5слеоперационный период (до7eae 7 днеd4a8й). При56f9 эт4b50ом инфекция C. dif5657ficile характ8ffcериз872aуется вспышечноd5b8й зff8fаболеваемостью. В отde37личие отde37 европейских0738 и американских0738 вспышек клостридиальноd5b8й инфеf0e3кции у российских0738 пацbd8aиентов неd4a8 зарегистрированоd5b8 н0c6cи одноd5b8го слe6cdучая инфицирован0c6cия высоковирулентным риботde37ипом C. dif5657ficile 027 и C. dif5657ficile – продуцентами бина52eaрноd5b8го токсина52ea.

Таким2722 обра5642зом, ААДa958эт4b50о ятроген0c6cия, осложнеd4a8н0c6cие АБТ5c32, котde37орое следует стрf03aемиться предотde37вращать с учеdd10том9eac выявленных фактоc4d5ров риc32cска, по возможноd5b8сти сокр8669ащая длит8ffcельноd5b8сть госпитализ872aации и оптимиз872aируя АБТ5c32.

Список литературы

1. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012;486:207–14.

2. Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M., Burgdorf K.S., Manichanh C. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010;464:59–65.

3. Ley R.E., Knight R., Gordon J.I. The human microbiome: eliminating the biomedical/environmental dichotomy in microbial ecology. Environ. Microbiol. 2007;9:3–4.

4. Wopereis H., Oozeer R., Knipping K., Belzer C., Knol J. The first thousand days – intestinal microbiology of early life: establishing a symbiosis. Pediatr. Allergy Immunol. 2014;25:428–38.

5. Ferrer M., Martins dos Santos V.A., Ott S.J., Moya A. Gut microbiota disturbance during antibiotic therapy: a multi-omic approach. Gut Microbes. 2014;5(1):64–70.

6. Захарова, Н.В. Антибиотик-ассоциированная диарея: патогенез, лечение. Врач. 2013;1:35–40.

7. Burke K.E., Lamont J. Clostridium difficile Infection: A Worldwide Disease. Gut Liver. 2014;8(1):1–6.

8. Корнеева О.Н, Ивашкин В.Т., Анти-биотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007;3:65–70.

9. Захарова Н.В., Филь Т.С. Микробиологические и клинические особенности инфекции Clostridium difficile. Инфекционные болезни. 2015;3(3):81–6.

10. Bauer M.P., Debast S.B., Kuijper E.J. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin. Microbiol. Infect. 2014;20(Suppl 2):1–26.

11. Ramos-Martínez A., Ortiz-Balbuena J., Curto-García I., Asensio-Vegas Á., Martínez-Ruiz R., Múñez-Rubio E., Cantero-Caballero M., Sánchez-Romero I., González-Partida I., Vera-Mendoza M.I. Risk factors for Clostridium difficile diarrhea in patients with inflammatory bowel disease. Rev. Esp. Enferm. Dig. 2015;107(1):4–8.

12. Lee N.S., Pola S., Groessl E.J., Rivera–Nieves J., Ho S.B. Opportunities for Improvement in the Care of Patients Hospitalized for Inflammatory Bowel Disease-Related Colitis. Dig. Dis. Sci. 2016;61(4):1003–12.

13. Vindigni S.M., Surawicz C.M. C. difficille Infection: Changing Epidemiology and Management Paradigms. Clin. Transl. Gastroenterol. 2015;6:e99.

14. Захарова Н.В., Филь. Т.С. Псевдо-мембранозный колит: патогенез, профилактика, лечение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013;12:15–9.

15. Surawicz C.M., Brandt L.J., Binion D.G., Ananthakrishnan A.N., Curry S.R., Gilligan P.H., McFarland L.V., Mellow M., Zuckerbraun B.S. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficille infections. Am. J. Gastroenterol. 2013;108(4):478–98.

Об авторах / Для корреспонденции

Н.В. Захарова – д.м.н., проф. кафедры терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава РФ; Санкт-Петербург; е-mail: nvzakharova@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также