Антигистаминные препараты в практике педиатра: что нужно знать?

Антигистаминные препараты (АГП) в настоящее время являются одними из наиболее часто применяемых лекарственных средств у детей. Они используются для лечения симптомов, связанных с высвобождения гистамина, прежде всего аллергических болезней – атопического дерматита, аллергического ринита, бронхиальной астмы, аллергического конъюнктивита, крапивницы, системных анафилактических реакций, в развитии которых гистамину принадлежит одна из ключевых ролей. Различают АГП первого и второго поколений (старые и новые). Их фармакологические эффекты и терапевтические показания аналогичны, но АГП второго поколения имеют существенно меньше побочных эффектов, поскольку они отличаются селективным воздействием на H1-гистаминовые рецепторы. Несмотря на то что АГП присутствуют на фармацевтическом рынке в течение многих лет, до сих сохраняется много побочных эффектов, связанных с их неблагоприятным профилем безопасности, особенно в педиатрической практике. АГП относятся преимущественно к безрецептурным средствам и часто используются не по назначению, что нежелательно, особенно для детей младше 2 лет, поскольку для этой возрастной группы у большинства препаратов отсутствуют данные о безопасности и многие АГП не рекомендуются. В статье представлены сведения о гистаминовых рецепторах и агонистах H1-рецепторов, а также дана информация об использовании АГП детьми.

Гистамин и гистаминовые рецепторы

Гистамин – один из важнейших медиаторов, относящийся к биогенным аминам и синтезирующийся из аминокислоты гистидина путем декарбоксилирования. В организме человека гистамин осуществляет ряд физиологических функций и участвует во многих патобиологических процессах. Основное депо гистамина в организме – тучные клетки и базофилы, где он находится в виде гранул в связанном состоянии. Наибольшее количество тучных клеток размещается в коже, слизистых оболочках бронхов и кишечника. Гистамин реализует свою активность посредством взаимодействия со специфическими гистаминовыми рецепторами (ГР), расположенными на клетках различных тканей. Они относятся к обширному семейству рецепторов, ассоциированных с G-белками (G protein-coupled receptors – GPCRs). Группа GPCRs принимает активное участие в трансмиссии внеклеточных сигналов через клеточную мембрану путем специфического распознавания и связывания разнообразных лигандов, таких как белки, ионы, нейропередатчики и даже световые стимулы (фотоны). GPCRs широко представлены в организме и принимают участие во многих процессах, как физиологических, так и патологических, таких как обоняние, вкус, зрение, когнитивные функции, эмоции, иммунный ответ, в т.ч. аллергия, а также в регуляции деятельности сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной, дыхательной и других систем организма [1]. К настоящему времени описано четыре типа ГР (табл. 1), среди которых наиболее изученные – это H1- и H2-рецепторы, которые распределяются как в периферической, так и в центральной нервной системе (ЦНС) и позволяют гистамину оказывать воздействие на гладкие мышцы и секреторную активность желез слизистых оболочек.

Действуя на H1-рецептор, гистамин вызывает зуд, стимулирует секрецию слизистой оболочки носа, сокращает гладкую мускулатуру в бронхах и кишечнике, расслабляет гладкую мускулатуру в мелких кровеносных сосудах. Кроме того, гистамин стимулирует секрецию желудочной кислоты через Н2-рецепторы. Н3-рецепторы в основном экспрессируются в ЦНС и действуют как ауторецепторы на гистаминергических нейронах, ингибируя высвобождение гистамина и модулируя другие нейротрансмиттеры. Н4-рецепторы обнаружены в клетках иммунной системы, желудочно-кишечном тракте, в ЦНС и первичных афферентных нейронах. Действие гистамина на Н4-рецепторы вызывает хемотаксис тучных клеток, секрецию цитокинов и активацию адгезивных молекул [7].

В развитии аллергии принимают участие преимущественно H1-рецепторы, однако к настоящему времени накоплены данные и о роли при иммунопатологических состояниях H4-рецепторов [7–10]. Обсуждается возможность применения препаратов, воздействующих на H4-рецепторы при различных заболеваниях, в т.ч. при аллергии [11]. H2-рецепторы могут также участвовать в развитии аллергических проявлений [12, 13].

Важен следующий факт: все GPCRs обладают конститутивной (спонтанной) рецепторной активностью, т.е. их активность проявляется даже в отсутствие агониста и его связи с рецептором [14]. Это наглядно объясняется моделью равновесного состояния рецептора: одновременного существования его спонтанно активных и неактивных форм. Под воздействием различных агентов может происходить нарушение равновесия и смещение в сторону активации (в случае ГР – под воздействием гистамина) или, напротив, в сторону неактивного состояния рецептора (при воздействии блокаторов, вернее – обратных агонистов H1-рецепторов). Кроме того, существуют нейтральные агонисты, которые связываются и с активной, и с неактивной формами рецепторов, сохраняя их равновесное состояние. Исходя из вышеизложенного, H1-антигистаминные средства, по сути, являются не блокаторами, а обратными агонистами рецепторов, хотя до настоящего времени традиционно сохраняется привычная терминология [15].

Действие гистамина на H1-рецепторы представлено широким разнообразием клинических проявлений:

• в кожных покровах – отек, гиперемия, ощущение зуда, высыпания;
• в верхних дыхательных путях – зуд, чихание, отек слизистой оболочки носа и придаточных пазух, увеличение секреции слизи;
• в нижних дыхательных путях – отек стенки бронхов, гиперсекреция и бронхоспазм;
• в слизистой оболочке глаз – зуд, гиперемия, отек и слезотечение;
• в желудочно-кишечном тракте – боли в животе, рвота, диарея, усиление выработки слизи, пепсина и соляной кислоты;
• в сердечно-сосудистой системе – системная артериальная гипотензия и нарушение сердечного ритма.

Гистамину принадлежит одна из ключевых ролей в развитии таких аллергических заболеваний, как атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма, аллергический конъюнктивит, крапивница, а также системных анафилактических реакций [16].

Активация H1-рецепторов сопровождается продукцией фосфолипазы C, D и A2, что в итоге приводит к высвобождению ионов кальция (Ca2+), соответственно, к активации функции клетки. Кроме того, повышается активность ядерного фактора kB (NF-kB), что сопряжено с прод...

В.А. Булгакова, Е.Н. Карева, Л.Р. Селимзянова, Т.Е. Привалова