Фарматека №8 (361) / 2018

Аспирин-индуцированное респираторное заболевание: механизмы развития, диагностика и лечение

12 октября 2018

Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования – филиал ФГБ ДПО
«Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РФ
(ИГМАПО – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России), Иркутск, Россия

Аспирин-индуцированное респираторное заболевание (АИРЗ) наиболее часто включает триаду признаков: бронхиальную астму, полипозный риносинусит, гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте и нестероидным противовоспалительным средствам. Встречаются также варианты АИРЗ, ограниченные только вовлечением верхних дыхательных путей. АИРЗ – это многофакторная патология, в развитии которой играют роль липидные медиаторы, дисбаланс врожденного и адаптивного иммунного ответов, дисфункция эпителиального барьера, а также различные внешнесредовые факторы. К характерным особенностям АИРЗ относятся Т2-эндотип воспаления, а также выраженная эозинофильная инфильтрация верхних и нижних дыхательных путей. Диагностика проводится на основании анамнестических и клинических признаков, в отсутствие типичного анамнеза диагноз подтверждается с помощью провокационного аспиринового теста. Лечение включает противовоспалительные средства (кортикостероиды, антилейкотриеновые препараты), исключение/ограничение триггеров и по строгим показаниям десенситизацию аспирином, а также новое направление – целевую терапию биологическими препаратами.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота – АСК) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) широко применяются в практике врачей различных специальностей. Вместе с тем у этих лекарственных средств описан большой круг побочных эффектов, среди которых гиперчувствительность занимает важное место, что связано с ее высокой распространенностью и нередко тяжелым течением, вплоть до летального исхода. При гиперчувствительности к АСК и НПВС возможны самые разнообразные проявления, обусловленные гетерогенными патогенетическими механизмами: бронхоспазм, ринит, конъюнктивит, крапивница, ангиоотек, анафилаксия, пятнисто-папулезные кожные высыпания, фиксированная эритема, аллергический контактный дерматит, пневмонит, эозинофильная пневмония, системные синдромы (Стивенса–Джонсона, Лайелла и др.) [1].

Одной из сложных проблем, с которой сталкиваются врачи, является ведение больных бронхиальной астмой (БА) и риносинуситом (РС), страдающих непереносимостью АСК и НПВС. На протяжении столетия со времени первого описания M. Widal et al. «идиосинкратической анафилаксии» у больных БА после приема аспирина использовались различные синонимы этого состояния: аспириновая триада, аспирин-индуцированная астма, синдром Widal, синдром Samter и др. К началу текущего столетия появился новый термин, AERD (aspirin-exacerbated respiratory disease), – аспирин-индуцированное, или аспирин-зависимое, респираторное заболевание (АИРЗ), отражающий понимание того, что БА и РС при данной патологии тесно связаны патогенетически. Кроме того, стали известны случаи непереносимости АСК больными РС без БА [2]. Аналогично AERD появившееся относительно недавно понятие NERD (nonsteroidal anti-inflammatory drugs-exacerbated respiratory disease) – респираторное заболевание, индуцированное НПВС, которое подчеркивает, что триггером при данной патологии являются не только АСК, но и другие НПВС. В соответствии с современными представлениями о патогенезе болезни предлагается заменить старый термин «непереносимость АСК и НПВС» на гиперчувствительность (ГЧ) [1]. Среди всех упомянутых терминов в настоящее время в медицинской литературе наиболее широко используется AERD (АИРЗ), который включает эозинофильную БА и/или эозинофильный хронический РС (чаще полипозный) в сочетании с ГЧ к АСК и НПВС [3].

Распространенность АИРЗ варьируется от 0,3–0,6% в общей популяции и до 4,3–15% среди астматиков, а при использовании провокационного аспиринового теста частота диагностированной ГЧ к АСК у больных БА возрастает до 21–28%. Наиболее высокие показатели, достигающие 30–40%, регистрируются у пациентов с тяжелой астмой, сочетающейся с полипозным РС [1, 4, 5].

Механизмы развития аспирин-индуцированного респираторного заболевания

Пусковые механизмы патогенеза АИРЗ до сегодняшнего дня остаются во многом непонятными. Предполагается роль нарушения синтеза и функции липидных медиаторов, дисбаланса системы врожденного и адаптивного иммунитета, дисфункции эпителиального барьера, вирусной и бактериальной инфекции и др.

Роль липидных медиаторов. Сущест-вует значительная доказательная база, согласно которой патологическая IgE (иммуноглобулин Е)-независимая реакция гиперчувствительности к АСК и НПВС при АИРЗ связана с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты. Этот, вероятно, генетический дефект приводит к дисбалансу липидных медиаторов: гиперпродукции провоспалительных и бронхоконстрикторных цистеиниловых лейкотриенов (LTC4, LTD4, LTE4) и простагландина D2 (PgD2), к снижению синтеза противовоспалительного бронхопротективного PgE2 [1, 2, 4, 6, 7] (рис. 1).

Следствием этой дисрегуляции служит повышение уровня LTЕ4, что было показано при изучении респираторного секрета и мочи пациентов с АИРЗ по сравнению с больными БА, толерантными к АСК. Более того, при провокационном аспириновом тесте у пациентов с ГЧ к нему уровень LTЕ4 в моче повышается в несколько раз. Повышенный уровень цистеиниловых LT вызывает бронхоспазм, отек слизистой оболочки дыхательных путей, гиперсекрецию слизи, а также хемотаксис и активацию эозинофилов. «Перепроизводство» LT в наибольшей степени усугубляется действием лекарств, ингибирующих циклооксигеназу 1-го типа (ЦОГ-1) [1, 4, 5, 7].

На протяжении нескольких лет лейкотриеновая гипотеза была доминирующей в патогенезе АИРЗ. В то же время многие механизмы заболевания оставались непонятными, в т.ч. почему блокаторы рецепторов цистеиниловых LT слабо или вообще не предотвращают реакцию при провокации АСК?

В ряде исследований получены доказательства того, что в развитии воспаления и бронхоконстрикции при АИРЗ доминирующую роль играет PgD2 [5, 6, 8], а также его взаимодействие с PgE2; эти факты в большей степени пролили свет на механизмы ГЧ к АСК/НПВС. Известно, что противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое действия АСК/НПВС связаны с торможением синтеза простагландинов различных классов (рис. 1). Л...

И.И. Воржева, Б.А. Черняк
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.