Клиническая Нефрология №5-6 / 2012

Ассоциация полиморфных маркеров гена глюкокортикоидного рецептора у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом

1 января 2012

ФГУ “Российская детская клиническая больница” Минздравсоцразвития России, Москва; ГУ “Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского” Минздравсоцразвития России, Москва; ГБОУ ВПО “Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова” Минздравсоцразвития России, Москва

Цель. Провести анализ частоты встречаемости полиморфных маркеров ER22/23EK, Tth111I, N363S, BclI гена глюкокортикоидного рецептора (NR3C1) у детей и со стероидрезистентным нефротическим синдромом (СРНС) по сравнению с контрольной группой.
Материал и методы. Пятидесяти восьми (35 девочек, 23 мальчика) детям с СРНС в возрасте от 5 месяцев до 18 лет, средний возраст – 11,8 ± 5,45, проведен генетический анализ с помощью ПЦР-метода для определения частоты встречаемости полиморфных маркеров ER22/23EK, Tth111I, N363S, BclI гена (NR3C1). Контрольная группа представлена 40 пациентами в возрасте 27–73 лет без воспалительных и эндокринных заболеваний.
Результаты. Установлена высокая ассоциация СРНС с аллелем А как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии полиморфного маркера ER22/23EK (χ2 = 10,4; р = 0,001и χ2 = 9,66; р = 0,002). Частота аллелей и генотипов других полиморфных маркеров не отличалась от контрольной группы.
Заключение. Наличие аллеля А в полиморфном маркере ER22/23EK у детей со стероидрезистентным НС может обусловливать развитие резистентности к глюкокортикоидной терапии.

Введение

Идиопатический нефротический синдром (НС) характери­зуется тяжелой протеинурией, гипоальбуминурией, отеками и гиперлипидемией и возникает главным образом у детей. По отношению к стероидной терапии НС делится на стероидчувствительный и стеродрезистентный (СРНС). В детском возрасте большинство пациентов отвечают на глюкокортикоидную терапию, однако для 10—20 % больных отмечается стероидная резистентность, что является причиной прогрессирования заболевания с формированием почечной недостаточности [1, 2]. Накопленные данные о патогенезе идиопатического НС позволяют предположить, что часть детей с СРНС могут иметь первичный дефект барьера клубочкового фильтрата [3-6]. Недавние исследования показали, что мутации в гене NPHS2, кодирующего подоцин (структурный белок подоцита), ответст­венны за развитие аутосомно-рецессивного НС[4], но также могут быть причиной формирования спорадически возникшего СРНС, наблюдаемого, по данным разных авторов, в 10,5-28 % [1, 2, 7, 8]. Однако в других случаях в основе патогенеза СРНС лежат иммунологические сдвиги с преимуществен­ным дисбалансом Т-лимфоцитов. Т-клетки у больных СРНС секретируют циркулирующий фактор, который повреждает клубочковый фильтрационный барьер [6]. В последнее время были предприняты усилия по изучению фармакокинетики глюкокортикоидов (ГК) у детей с почечной патологией, их взаимодействию с глюкокортикоидными рецепторами (ГР) и аффинности последних [9-11]. Молекулярные механизмы, лежащие в основе стероидной резистентности в спорадических формах НС, обусловленного дисбалансом Т-лимфоциты, до сих пор не выявлены.

Влияние на клетки глюкокортикоиды оказывают через глюкокортикоидный рецептор. Рецепторы связываются с ГРЭ-элементами, расположенными в промоторных областях генов-мишеней и регулируют их транскрипционную активность. Также рецепторы взаимодействуют с другими транскрипционными факторами посредством белок-белок взаимодействий и взаимно репрессируют или стимулируют друг друга в транскрипционной активности других генов.

Белок глюкокортикоидного рецептора состоит из нескольких доменов. ДНК-связывающий домен расположен в центральной части молекулы глюкокортикоидного рецептора. C-конец глюкокортикоидного рецептора является гормон-связывающим доменом. Внутри этого домена расположен также трансактивирующий район тау-2 [12] .

Район тау-1 расположен в N-концевом (иммуногеном) домене глюкокортикоидного рецептора. При этом район тау-1 обеспе­чивает 60-70 % активности этого белка. Именно его избыток блокирует транскрипцию с минимального CYO-промотора in vivo и in vitro [13].

Иммуногенный домен глюкокортикоидного рецептора коди­руется одним большим экзоном, каждый из цинковых пальцев - отдельным экзоном, и пять экзонов кодируют гормон-связывающий домен [14].

Мутации в гене глюкокортикоидного рецептора приводят к развитию спорадического синдрома глюкокортикоидной резистентности (sporadic glucocorticoid resistance syndrome). А для полиморфного маркера rs41423247 (BclI)показана ассоциация с повышенным весом. Этот полиморфный маркер находится в 400-м положении в матричной РНК и представляет собой замену С/G, гомозиготный G аллель ведет к высокому уровню инсулина и большей инсулин-резистентности по сравнению с группой, содержащей генотип CC или GC. Кроме того, пока­зана ассоциация между н...

Резников А.Ю., Тихомиров Е.Е., Гаврилова В.А., Юрасова Ю.Б., Петросян Э.К.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.