Бактериофаготерапия урологической инфекции

Представлен обзор литературы по проблеме бактериофаготерапии инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе и урологической инфекции. В связи с ростом числа антибиотикорезистентных штаммов возбудителей инфекции поиск альтернативных методов лечения имеет актуальное значение. Даны современные представления о бактериофагах и механизме их действия, о различиях вирулентных и умеренных фагов, обсуждаются механизмы устойчивости бактерий к фагам и пути ее преодоления. Представлена история фаготерапии инфекционных заболеваний с начала XX в. и до наших дней. Приведены исследования по изучению кинетики фагов в организме после одноразового перорального применения. Приведены собственные данные по 30-летнему клиническому применению препаратов бактериофагов при лечении и профилактике урологической инфекции. Обсуждаются проблемы фаготерапии, включая иммунологические, и даны преимущества бактериофагов перед антибиотиками.

Широкое и бесконтрольное применение антибиотиков не только в медицине, но и в сельском хозяйстве, животноводстве, пищевой промышленности привело к распространению мультирезистентных штаммов микроорганизмов с генами, кодирующими бактериальную устойчивость к наиболее распространенным антибиотикам, включая β-лактамы, фторхинолоны, аминогликозиды, хлорамфениколы, тетрациклины, что представляет серьезную проблему для современного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний вообще и урологической инфекции в частности.

Предупреждения о возвращении к «эпохе до антибиотиков» звучат все громче, и такие регулирующие организации, как ВОЗ, ООН, Центр по контролю заболеваний (CDC), объявили устойчивость к антибиотикам угрозой глобальному здоровью [1, 2].

Ограниченный арсенал эффективных антибактериальных препаратов, развитие дисбиозов кишечника, снижение его колонизационной резистентности при массивной антибактериальной терапии, рост числа нежелательных побочных действий антибиотиков вынуждают искать альтернативные способы лечения инфекционно-воспалительных заболеваний.

Преобладание условно-патогенных бактерий в развитии урологической инфекции создает проблемы в подборе лечебных препаратов, особенно пациентам с рецидивирующими инфекционными заболеваниями почек, мочевого пузыря и мочевыводящих путей.

В поисках альтернативных стратегий профилактики и контроля бактериальной инфекции одно из наиболее популярных предложений включает фаговая терапия. Ее сторонники выделяют несколько основных преимуществ фагов перед антибиотиками: специфичность для хозяина, саморазмножение, деградация биопленки и низкая токсичность для человека [3, 4].

К истории вопроса о бактериофагах

Почти за десятилетие до открытия пенициллина, в 1919 г., в качестве средства против патогенов, таких как Shigella dysenteriae, использовали бактериофаги [5]. Фаги, коротко от бактериофагов, являются бактериоспецифичными вирусами. На самом деле природа их существования была темой раздора, пока они не были визуализированы в 1940-х гг. после изобретения электронной микроскопии [6]. Споры вокруг эффективности фаговой терапии были связаны с плохой документацией о применении и переменным успехом. Осложнения фаговой терапии были связаны с тем, что на момент открытия фагов о них и о патогенезе инфекционных заболеваний было мало что известно.

Современные представления о бактериофагах и механизме их действия

Бактериофаги – это вирусы, паразитирующие на бактериях. Каждая фаговая частица содержит геном, представленный молекулой ДНК или РНК, заключенный в белковую или липопротеиновую оболочку (капсид). Они встречаются повсеместно: в сточных водах, почве, глубоких термальных источниках, природных водоемах, морях и океанах [7].

Фаги не способны воспроизводиться независимо (т.е. неживые), и их выживание зависит от бактериального хозяина. Бактериофаги можно разделить на две группы по типу жизненного цикла: вирулентные и умеренные. Фаги обычно связываются со специфическими рецепторами на поверхности бактериальных клеток, вводят свой генетический материал в клетку-хозяина и затем либо интегрируют этот материал в бактериальный геном (так называемые умеренные фаги), или захватывают механизм бактериальной репликации для получения следующего поколения фагового потомства (так называемые литические фаги). После биосинтеза компонентов и их самосборки в бактериальной клетке накапливается от нескольких до более 1000 вирусных частиц в зависимости от факторов окружающей среды. Под действием фагового лизоцима и внутриклеточного осмотического давления происходит гидролиз клеточной стенки бактерии и высвобождение новых фагов для дальнейшего инфицирования новых бактерий и инициирования литического цикла. [8, 9]. Один литический цикл (от момента адсорбции фагов до их выхода из клетки) продолжается 30–40 мин. Процесс бактериофагии проходит несколько циклов, пока не будут лизированы все чувствительные к данному фагу бактерии.

Умеренные фаги лизируют не все клетки в популяции, с частью из них они вступают в симбиоз, в результате чего геном фага встраивается в хромосому бактерии. В таком случае геном фага называют профаг. Профаг, ставший частью хромосомы клетки, при ее размножении реплицируется синхронно с геномом бактерии, не вызывая ее лизиса, и передается по наследству от клетки к клетке неограниченному числу потомков. Биологическое явление симбиоза микробной клетки с умеренным фагом называется лизогенией [10, 11]. Умеренные фаги, захватывая фрагменты ДНК от одного хозяина и перенося другому («вирусный секс»), могут быстро распространять генетический материал между бактериями-хозяевами, обеспечивая бактериальное разнообразие. Действуя как «мобильный банк генов», фаги помогают хозяевам быстро приспосабливаться к изменениям питания, высоким температурам, давлению и химическому воздействию. Эти гены могут быть полезными для бактериального хозяина и могут кодировать факторы вирулентности (например, дифтерийный токсин, токсин шига и ботулинический токсин), метаболические гены и гены ...

Т.С. Перепанова, Д.С. Меринов, А.В. Казаченко, П.Л. Хазан, Ю.А. Малова