Безопасность биологической и таргетной терапии в отношении риска возникновения злокачественных новообразований

Аннотация. Широкое применение генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) диктует необходимость тщательной оценки риска возникновения нежелательных явлений. В настоящее время существуют различные точки зрения в отношении риска развития злокачественных новообразований (ЗНО) на фоне ГИБТ.
Цель – определить риск возникновения ЗНО на фоне биологической и таргетной терапии у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями.
Материал и методы. Выполнен анализ регистра центра ГИБТ ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, включающего данные 3827 человек. В исследование были включены 28 пациентов с ЗНО: 13 – с ревматоидным артритом (46,43%), 9 – с анкилозирующим спондилитом (32,14%), 4 – с псориатическим артритом (14,29%), 1 – с системной склеродермией (3,57%) и 1 – с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (3,57%). Среди исследованных было 19 (67,86%) женщин, средний возраст пациентов – 56,93 ± 9,78 года. Медиана длительности терапии на момент выявления ЗНО составила 10 [0,083–16] лет, средняя продолжительность основного заболевания – 15,57 ± 9,4 года.
Результаты. Общий объем наблюдения составил 72 713 пациенто-лет. Для лечения использовались препараты из групп ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (иФНО-α), ингибиторов интерлейкина (ИЛ) 6, ингибиторов ИЛ-17, ингибиторов ИЛ-23, ингибиторов янус-киназ, анти-В-клеточной терапии и блокаторов костимуляции Т-лимфоцитов. Выявлено 28 солидных опухолей (0,03 на 100-пациенто-лет), среди них 6 случаев рака молочной железы, по 3 случая рака щитовидной железы, почки и кожи, 2 случая рака легкого и яичника и по 1 случаю рака иной локализации (желудка, яичка, простаты, шейки матки, плевры, гортани, печени, мочевого пузыря, саркомы). 12 случаев ЗНО (42,86%) возникло на фоне терапии иФНО-α.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что частота развития ЗНО на фоне ГИБТ (0,73%) не превышает таковую в общей популяции населения России (2,84%). Таким образом, данный вид терапии имеет благоприятный профиль безопасности, не увеличивая риски ЗНО у пациентов с ревматическими заболеваниями.

ВВЕДЕНИЕ

Генно-инженерным биологическим препаратам (ГИБП) и таргетным синтетическим базисным противовоспалительным препаратам (тсБПВП) принадлежит ключевая роль в алгоритмах лечения пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (ИВРЗ). Расширение показаний, а также более частое их назначение при неэффективности стандартной базисной терапии диктует необходимость выявления предикторов нежелательных явлений на фоне проводимого лечения, а также определения частоты их возникновения. Из различных источников мировой и отечественной литературы известно, что генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ) повышает риск развития серьезных нежелательных явлений, таких как инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, тромбозы, а также злокачественные новообразования (ЗНО).

В настоящее время в отношении риска развития ЗНО на фоне терапии ГИБП и тсБПВП существуют полярные мнения, поскольку мировая литература представляет противоречивые данные о воздействии этого вида терапии на повышение вероятности развития онкопатологии. В большей части исследований подтверждается тезис о высокой безопасности ГИБТ и тсБПВП, а риск возникновения ЗНО в них был сопоставим с таковым в общей популяции [1–6]. Вместе с тем в крупном метаанализе Li J. et al. (2021) сделаны выводы об увеличении вероятности возникновения ЗНО в 1,36 раза на фоне терапии ингибиторами фактора некроза опухоли-альфа (иФНО-α), а в исследовании Huss V. et al. (2021) отмечалось повышение риска развития рака мочевыводящих путей при применении абатацепта и ритуксимаба [7, 8]. Что касается ингибиторов янус-киназ (JAK), то имеющиеся данные свидетельствуют о высокой безопасности этих препаратов, однако при сравнении частоты развития ЗНО de novo у пациентов, получавших тофацитиниб или иФНО-α, были получены данные об увеличении встречаемости солидных опухолей на фоне терапии тофацитинибом [9]. Сопоставимые результаты были получены в ходе рандомизированного контролируемого исследования Wollenhaupt J. et al. (2019) и Kremer J.M. et al. (2021), где риск возникновения ЗНО не превышал риск в общей популяции, но был выше в сравнении с применением иФНО-α [10, 11].

Противоречивые данные мировой литературы послужили предпосылкой к проведению нами исследования, целью которого стала оценка частоты развития злокачественных образований de novo у пациентов с ИВРЗ, получающих ГИБП или тсБПВП.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Для достижения поставленной цели нами был проанализирован регистр пациентов (n = 3827, декабрь 2024 г.) с ревматическими заболеваниями, получающих ГИБП или тсБПВП, ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России (Санкт-Петербург).

Из регистра в исследование были включены 28 пациентов.

Критерии включения: наличие любого ревматологического заболевания, получение ГИБП или тсБПВП, задокументированный случай возникновения ЗНО de novo в период получения терапии.

Критерием исключения служило возникновение ЗНО у пациента до начала применения ГИБП или тсБПВП.

Были оценены демографические характеристики пациентов (пол, возраст), антропометрические данные, клинико-лабораторные особенности, наличие сопутствующих хронических заболеваний. Отдельно анализировались данные семейного анамнеза, случаи ЗНО до начала терапии и проведенное по этому поводу лечение.

Клинико-лабораторную активность заболевания изучали путем оценки активности ИВРЗ (для ревматоидного артрита – индекс активности DAS28, для анкилозирующего спондилита – индексы ASDAS, BASDAI, для псориатического артрита – индекс DAPSA), а также уровня С-реактивного белка (мг/л).

Также нами был выполнен тематический поиск публикаций в базах данных PubMed, Google Scholar, eLibrary и проанализированы 25 крупных метаанализов и рандомизированных контролируемых исследований за последние 5 лет, в которых изучалась безопасность применения основных классов биологических и таргетных препаратов.

Статистическая обработка данных в рамках исследования была выполнена с применением программы STATISTICA 10.0.1011 (разработчик StatSoft, США). Характер распределения данных оценивался при помощи критерия Шапиро – Уилка. В случае нормального распределения признака его описывали в виде среднего ± стандартного отклонения (M ± SD), при отклонении признака от нормального распределения указывали медиану и 25–75-й квартили.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 28 пациентов, включенных в исследование, 13 имели РА (46,43%), 9 – анкилозирующий спондилит (32,14%), 4 – псориатический артрит (14,29%), 1 – системную склеродермию (3,57%) и 1 – эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (3,57%). Наиболее часто ЗНО выявлялись у женщин (n = 19; 67,86%). Средний возраст пациентов был 56,93 ± 9,78 года, среднее значение индекса массы тела (ИМТ) – 25,41 ± 4,82 кг/м2. Медиана длительности терапии на момент выявления ЗНО составила 120 [1–192] мес., а средняя прод...

Е.А. Трофимов, В.И. Мазуров, С.А. Махортова, Р.Р. Самигуллина, М.С. Шостак, А.С. Трофимова