Биологическая стратегия в лечении воспалительных заболеваний кишечника

Рассматривается новое стратегическое направление в лечении иммуновоспалительных заболеваний, к которым, в частности, относятся воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Оно основано на использовании в качестве лекарственных препаратов натуральных или химерных биологически активных молекул, блокирующих различные этапы воспалительной реакции в ткани. Обсуждаются механизмы воспаления при ВЗК и применение различных препаратов биологического действия при их лечении. Основную группу препаратов биологического действия составляют моноклональные антитела, блокирующие различные молекулы, участвующие в воспалении и препятствующие их взаимодействию с клеточными рецепторами. К их числу относится в первую очередь инфликсимаб (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли альфа), высокая эффективность которого при болезни Крона и язвенном колите может считаться вполне доказанной. Кроме того, при лечении ВЗК реально или потенциально возможно использование моноклональных антител к другим цитокинам и некоторым сигнальным молекулам (интегринам, адгезинам, NFk-B, активированным субпопуляциям лимфоцитов), растворимых рецепторов фактора некроза опухоли (этанерсепт), а также применение цитокинов с противовоспалительным действием.

В последние 10 лет углубленное изучение молекулярных механизмов воспаления и бурное развитие высоких технологий в генной инженерии, молекулярной биологии и иммунологии привели к созданию нового стратегического направления в лечении иммуновоспалительных заболеваний, к которым, в частности, относятся воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Цель и необходимость создания новой стратегии обусловлены недостаточной эффективностью существующей базисной терапии ВЗК и направлены на улучшение результатов консервативного лечения этих заболеваний, преодоление стероидорезистентности, которая развивается у 30–45 % больных ВЗК [1]. Это направление основано на использовании в качестве лекарственных препаратов натуральных или химерных биологически активных молекул, блокирующих различные этапы воспалительной реакции в ткани. Подобные препараты получили в англоязычной литературе название “biologics” [45]. Основная задача биологической стратегии – подавление эффекторных сигналов на разных уровнях и разрыв порочного круга воспаления.

Механизмы воспаления при ВЗК

В воспалительном каскаде при ВЗК участвует большое количество механизмов, однако в задачу данной статьи входит рассмотрение только тех из них, которые могут быть потенциальными мишенями для различных биологических методов воздействия. Это касается как центрального звена воспаления – презентации антигенов и Т–клеточной активации в слизистой оболочке кишечника, так и периферических реакций, включающих синтез провоспалительных цитокинов и других сигнальных молекул, миграцию клеточных элементов в зону воспаления и сосудистые изменения (рис. 1). Селективная активация субпопуляций Т–лимфоцитов CD4+ (Т–хелперов 1 и 2 типов – Тх1 и Тх2) считается основным звеном нарушений клеточно–опосредованного иммунитета при ВЗК. Первые опосредуют воспалительные и цитотоксические реакции, вторые обеспечивают антителообразование и торможение функций Тх1. Характер иммунного ответа при том или ином заболевании зависит, как полагают, от преимущественной активации Тх1 или Тх2 [3, 31]. Язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) различаются по механизмам клеточной иммунной реакции: при БК иммунный ответ опосредован Тх1, а ЯК характеризуется преимущественно Тх2–иммунным ответом [1].

Несмотря на эти различия, конечный этап воспалительной реакции, заключающийся в выработке медиаторов воспаления (цитокинов) макрофагами и приводящий к деструкции ткани, одинаков для ЯК и БК. В здоровой слизистой оболочке кишечника синтезируются как провоспалительные, так и противовоспалительные (цитозащитные) цитокины, и в нормальных условиях их содержание сбалансированно, что обеспечивает адекватный иммунный ответ на антигенное бактериальное раздражение [1, 28,50]. Группу цитокинов с провоспалительным действием составляют интерлейкины (ИЛ): ИЛ–1, ИЛ–2, ИЛ–6, ИЛ–8, ИЛ–12, ИЛ–18; фактор некроза опухоли альфа (ФНО–альфа ), интерферон гамма (ИФ–гамма ). К противовоспалительным и регуляторным цитокинам относятся ИЛ–4, ИЛ–10, ИЛ–11, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ–1 (ИЛ–1), растворимые рецепторы ФНО–альфа  I и II типов, трансформирующий фактор роста–бета  ТФР–бета  [25, 28]. В условиях воспаления, в т. ч. при ВЗК, в слизистой оболочке возникает дисбаланс цитокинов с преобладанием провоспалительных медиаторов (рис. 2).

Одним из наиболее активных цитокинов с воспалительным действием считают ФНО–альфа , которому отводят ключевую роль в процессе воспаления при ревматоидном артрите, других аутоиммунных заболеваниях и ВЗК. Этот цитокин существует в двух видах: в трансмембранной форме и в форме растворимого тримера. Именно последняя форма отвечает за все биологические эффекты ФНО–альфа  [1, 54, 55]. ФНО–альфа  синтезируется разными типами клеток: макрофагами, Тх1–лимфоцитами, клетками эндотелия, но моноциты/макрофаги безусловно являются основными его продуцентами.

В нормальных физиологических условиях ФНО–альфа  функционирует как иммунорегуляторный медиатор и обеспечивает рост, пролиферацию и дифференцировку разных типов клеток, лизирует опухолевые и инфицированные бактериями или вирусами клетки, участвует в регуляции апоптоза. В условиях воспаления ФНО–альфа  ведет себя как активный провоспалительный агент. Биологические реакции, связанные с его избыточной продукцией и патологическим действием при ВЗК, включают активацию клеток воспалительного инфильтрата в стенке кишки (рис. 1) и в крови (нейтрофилов, Т– и В–лимфоцитов, в т. ч. Тх1 и макрофагов), а также индукцию синтеза соответствующих провоспалительных медиаторов лимфоцитарного (ИЛ–2, ИФ–гамма ) и макрофагального происхождения (ИЛ–1, ИЛ–6, ИЛ–8 и др.), образование свободных кислородных радикалов, увеличение экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и клетках эндотелия, повышение сосудистой проницаемости и усиление лейкоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления. ...

!-->

Е.А. Белоусова