Биологические препараты в терапии воспалительных заболеваний кишечника: реальность и перспективы

Этиология воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) неизвестна, а патогенез понятен не в полном объеме. На сегодняшний день для пациентов с ВЗК в Российской Федерации доступны моноклональные антитела к фактору некроза опухоли α и антитела против α4–β7. Но в настоящее время в мире активно развивается направление таргетной терапии: накапливается опыт применения первых препаратов, продолжается поиск новых молекул, способных прерывать воспалительный каскад и одновременно с этим имеющих высокий профиль безопасности.

Введение

До сегодняшнего дня остается неизученной этиология воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), представленных язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК). И все же успехи в понимании патогенеза этих хронических заболеваний приводят к интенсивной разработке новых лекарственных препаратов, направленных на ликвидацию воспаления.

Цель этого обзора заключается в демонстрации доступных на сегодняшний день препаратов класса биологической терапии, сведений о новых разработках в этом направлении лекарственной терапии.

Кишечник – важная часть иммунной системы, которая распознает и реагирует на внешние раздражители, в т.ч. микроорганизмы в его просвете. Это взаимодействие строго регулируется и позволяет синантропным бактериям нормального микробиома существовать без индукции воспаления слизистой оболочки, которая находится в режиме «управляемого» воспаления, что регулируется тонким балансом клеток Th1, Th17, Th2, Th3, Th9, T-reg.

ВЗК рассматриваются как многофакторные заболевания с комбинацией экологических и генетических факторов, вызывающих неадекватный иммунный ответ слизистой оболочки на синантропные микроорганизмы, что приводит к спонтанному выходу провоспалительных цитокинов. Это вызывает или усугубляет нарушение целостности кишечного барьера и изменяет регулирование адаптивных иммунных реакций с гиперпродукцией деструктивных провоспалительных медиаторов, в первую очередь это касается фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерферона γ (ИФН-γ), интерлейкина-1 (ИЛ-1), -5, 6-, -12, -17, -18, -21, -23, -27 и др., при этом с относительной редукцией концентрации противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, -10, -13, -19, -22) [1–4].

Считается, что ЯК – это Th2-опосредованное заболевание, а БК – Th1-опосредованное, но классическая парадигма может быть изменена, т.к. цитокины могут иметь разнонаправленное воздействие [5]. В литературе описано, что Тh17 и другие клетки, продуцирующие интерлейкины, в частности ИЛ-17, -22 и -23, играют важную роль в кишечных воспалительных проявлениях, а именно способны инициировать и усиливать локальное воспаление, активизируя сигналы трансдукции и транскрипции (STAT) в Т-лимфоцитах памяти, стимулируя производство ИФН-γ [6].

Ингибиторы ФНО-α. Наиболее изученным на сегодняшний день направлением таргетной стратегии лечения ВЗК представляется применение моноклональных антител к ФНО-α, поскольку именно этот цитокин если не основной, то один из ведущих в развитии воспаления при ЯК и БК.

ФНО-α продуцируется мононуклеарными клетками, его синтез индуцируется путем активации клеточных рецепторов, таких как toll-like рецепторов 4-го типа (TLR4), стимулируя таким образом повышенную пролиферацию и дифференцировку клеток макрофагов и экспрессию провоспалительных цитокинов: ФНО-α, ИЛ-6, -12 [7]. После связывания с рецепторами ФНО-α инициирует провоспалительные сигналы к активации МАРК- и NF-kB-путей, что индуцирует пролиферацию клеток и гиперпродукцию провоспалительных цитокинов [8].

Более чем за 15 последних лет накоплен значительный опыт использования ингибиторов ФНО-α. Препараты для ингибирования ФНО-α – либо моноклональные антитела, либо рецепторная структура.

Моноклональные антитела, т.е. моноспецифические антитела, каждое из которых представлено совершенно идентичными молекулами, направлены к одному и тому же эпитопу «молекулы–мишени», поскольку продуцируются единым типом плазматических клеток, связываются с ФНО-α с высокой специфичностью, аффинностью и авидностью, образуют стабильные комплексы, подавляют биологическую активность свободного и мембранно-ассоциированного ФНО-α.

Первым моноклональным антителом к ФНО-α стал инфликсимаб (1998), представляющий химерные моноклональные IgG1 (иммуноглобулины G1)-антитела к ФНО-α. Инфликсимаб (Ремикейд) зарегистрирован в России в 2001 г., рекомендован к использованию и при БК, и при ЯК.

По данным мета-анализа проведенных многоцентровых клинических исследований Ремикейд демонстрирует четкий клинический ответ пациентов с ЯК в 69,4%, при БК – в 73%. В контролируемых многоцентровых испытаниях (ACCENT I и ACCENT II) частота ответа на Ремикейд при стероидорезистентных формах БК колеблется в интервале 50–82%, частота достижения клинической ремиссии составляет 25–48%, демонстрируется полное заживление свищей при БК в течение года терапии 36% пациентов, заживление слизистой оболочки – 44% [9–11].

Контролируемые рандомизированные исследования АСТ I и АСТ II по изучению эффективности и безопасности применения

М.И. Скалинская, И.Г. Бакулин, Е.В. Сказываева, Т.Н. Жигалова, К.Н. Рындин, М.В. Соловьев