Болезнь Фабри: основные органы-мишени у взрослых. Обзор литературы

Болезнь Фабри (болезнь Андерсона–Фабри) – Х-сцепленная рецессивная лизосомальная болезнь накопления, возникающая вследствие недостаточной активности лизосомальной гидролазы (альфа-галактозидазы А), приводящей к прогрессирующей аккумуляции глоботриаозилцерамида (Gb3) в различных клетках, преимущественно эндотелиальных и клетках гладкой мускулатуры сосудов, с поражением различных органов. Болезнь Фабри проявляется прогрессирующей почечной и сердечной недостаточностью, невропатической болью, инсультами, кожными и желудочно-кишечными симптомами. Клинические проявления начинаются в детстве, но у многих пациентов диагностируется только во взрослом состоянии. В данном обзоре приведены все основные аспекты заболевания: эпидемиология, патофизиология, клинические проявления в различных системах, диагностика, лечение, профилактика и воздействие на качество жизни.

Введение

В настоящее время врачам самых разных специальностей приходится сталкиваться с заболеваниями, связанными с нарушением обмена веществ. Одним из таких страданий является болезнь Фабри (БФ), характерная особенность которой заключена в системном поражении организма. Для врача, впервые столкнувшегося с ней, она становится экзаменом на профессиональную зрелость, т.к. диагностика и лечение данной патологии требуют выхода за рамки узкой специализации [1].

Целью данной работы является рассмотрение особенностей полиорганной патологии у взрослых пациентов с БФ. Возможно, это поможет ранней диагностике и проведению эффективного воздействия на звенья патологического процесса.

Историческая справка

Болезнь Фабри, или болезнь Андерсона–Фабри, была впервые описана независимо друг от друга в 1898 г. дерматологами Джоном Фабри и Уильямом Андерсоном. Предположение о том, что данное заболевание является болезнью накопления, было высказано в 1947 г. Pompen и соавт. Подтверждение диагноза БФ с помощью биопсии кожи было осуществлено в 1953 г. H. Hornbostel и K. Scriba [2]. В 1962 г. Wiseс и соавт. описали заболевание как семейное. В 1963 г. C.C. Sweeley и B. Klionsky классифицировали заболевание как сфинголипидоз [3]. Н. Opitzс и соавт. в 1965 г. установили Х-сцепленный рецессивный характер наследования. В 1967 г. Brady и соавт. показали, что в основе заболевания лежит недостаточность α-галактозидазы А.

В 1989 г. был секвенирован ген α-галактозидазы А, что дало возможность с помощью генно-инженерных методов синтезировать данный фермент in vitro и создать препараты для заместительной ферментной терапии (ЗФТ) заболевания.

Патогенез болезни

БФ – вторая по частоте встречаемости лизосомная болезнь накопления [4]. Клиническая картина обусловлена мутациями в гене GLA, расположенном на Х-хромосоме и кодирующем фермент α-галактозидазу А. Больной мужчина обязательно передаст мутантную Х-хромосому всем своим дочерям без исключения (т.е. в 100% случаев), а вот сыновья у него будут здоровыми. Дочери имеют одну нормальную и одну мутантную хромосомы, т.е. являются гетерозиготами. Оставаясь, как правило, клинически здоровыми, они могут передавать мутантную хромосому и, следовательно, патологический аллель половине своих потомков. Женщины-носительницы также могут иметь проявления заболевания и в некоторых случаях столь же тяжелые, как и больные мужчины. Поскольку у мужчин только одна Х-хромосома (а вторая – Y), у мальчиков при наличии патологической Х-хромосомы всегда развивается классическая картина заболевания. У женщин две Х-хромосомы. Если одна из них мутантная, у таких женщин возникают клинические проявления, но они менее выраженные, позже развиваются и медленнее прогрессируют, почти всегда это атипичные формы болезни. Если же у женщины по причине феномена лайонизации здоровая хромосома инактивируется, тогда также развивается классическая картина БФ. Гипотетически возможен вариант наличия в организме женщины двух мутантных Х-хромосом – одна от отца, другая от матери (вероятность такого события крайне мала, учитывая распространенность заболевания). Женщина может передать мутантную Х-хромосому как сыновьям, так и дочерям (при наличии одной мутантной Х-хромосомы вероятность составляет 50%). Около 5% случаев связаны с т.н. мутациями de novo. Таким образом, отсутствие семейной истории заболевания не исключает наличия БФ.

Классические гомизиготные больные мужчины без резидуальной α-галактозидазы А активности имеют выраженные неврологические (боль), кожные (ангиокератомы), почечные (протеинурия, почечная недостаточность), кардиоваскулярные (кардиомиопатия, аритмия), кохлеовестибулярные, цереброваскулярные (транзиторные ишемические атаки, инсульты) проявления болезни. Гетерозиготные женщины имеют симптоматику от слабой до ярко выраженной [5]. Мутации вызывают уменьшение лизосомальной активности α-галактозидазы А, в результате чего происходит неполное расщепление гликосфинголипидов. В лизосомах откладываются галабиозилцерамид и глоботриаозилцерамид (Gb3) [6]. При нормальной функции клеток галабиозилцерамид и глоботриаозилцерамид расщепляются лизосомальными ферментами и удаляются из клетки. Однако в отсутствие фермента патологические субстраты накапливаются в клетках, что нарушает их нормальную функцию. Продукты накопления аккумулируются в клетках центральной нервной системы, в гладкомышечных и эндотелиальных клетках сосудов, роговицы, почек, сердечной мышцы. Накопление начинается с периода внутриутробного развития, поражаются различные ткани, повреждение прогрессирует, становится необратимым. Нарушение функции эндотелия и стенок сосудов вызывает обструктивные процессы, аналогичные атеросклеротическим поражениям [7]. Поражается иммунная система, что вызывает воспаление и повреждение органов [8]. При рассмотрении патологического процесса необходимо учитывать организацию строения тела человека. Иерархически от простого к сложному она выглядит следующим образом: атомы, молекулы, клетки, межклеточное вещество, ткани, органы, системы...

К.В. Фирсов, А.С. Котов