Болезнь Фабри

Болезнь Фабри – полисистемная патология, обусловленная генетическим дефектом гена α-галактозидазы А, имеющая Х-сцепленный характер наследования. Клинические проявления заболевания связаны с прогрессивным накоплением гликосфинголипидов (глоботри-озилцерамида – Gb3) в клетках почечных клубочков и канальцев, кардиомиоцитах, фиброцитах клапанов сердца, нейронах, вегетативных ганглиях, эндотелии, поперечнополосатых и гладкомышечных клетках и развитием полиорганной недостаточности. При болезни Фабри гетерозиготные женщины могут либо не иметь клинических проявлений заболевания, либо, напротив, страдать так же тяжело, как гемизиготные мужчины. Диагностика заболевания основана на комплексной оценке клинического полиморфизма, определении активности фермента α-галактозидазы А в крови и проведении молекулярно-генетических исследований. Своевременная диагностика и раннее начало заместительной терапии позволяют добиваться замедления прогрессирования полиорганной недостаточности и значительного улучшения качества жизни пациентов.

Болезнь Фабри (также известна как заболевание Андерсон–Фабри) – это полисистемная патология вследствие врожденного нарушения метаболизма, обусловленного генетическим дефектом гена α-галактозидазы А.

Болезнь Фабри впервые была описана двумя дерматологами, независимо работающими в Германии и Великобритании. Йоханес Фабри (1860–1930) родился в Юлихе в Германии, учился медицине в Бонне и работал в королевской клинике дерматологии и венерологии. С апреля 1889 г. возглавлял дерматологическую клинику в Дортмунде. Вильям Андерсон (1842–1900) родился в Лондоне. Работал в госпитале Св. Томаса, некоторое время проходил обучение в медицинском колледже в Токио, после чего вернулся в Англию и продолжил свою медицинскую карьеру в госпитале Св. Томаса.

В 1898 г. Фабри описал 13-летнего пациента с узелковой пурпурой, у которого впоследствии развилась альбуминурия. Фабри классифицировал это состояние как один из вариантов диффузной ангеокератомы [15]. В том же году Андерсон описал заболевание 39-летнего мужчины с ангеокератомой, протеинурией, деформацией пальцев, варикозом вен и лимфедемой. Андерсон заподозрил у пациента вариант системного заболевания. Впоследствии оно стало известно как болезнь Фабри, или Андерсон–Фабри.

Позже, в начале XX в., были описаны дополнительные симптомы заболевания: ангидроз, акропарестезии, стреляющие боли в конечностях, нарушение зрения. В 1947 г. Pompen и соавт. описали патологические вакуоли в эндотелии сосудов и предположили, что заболевание является болезнью накопления [16]. В 1950 г. K. Scriba окончательно установил липидную природу накоплений.

В 1953 г. впервые был подтвержден диагноз болезни Фабри (БФ) по биопсии кожи [17]. В 1965 г. Н. Opitzс и соавт. описали Х-сцепленный рецессивный характер наследования, Wiseс и соавт. тремя годами ранее (1962) описали заболевание как семейное.

В 1963 г. после определения структуры накапливаемых жиров БФ была классифицирована как сфинголипидоз [18]. В 1989 г. был секвенирован ген фермента α-галактозидазы А, что позволило синтезировать фермент in vitro и успешно начать заместительную терапию заболевания. В настоящее время БФ классифицирована как лизосомальная болезнь накопления.

Частота БФ различна в популяциях и равна 1 на 117 тыс. новорожденных в Австралии и 1 на 476 тыс. в Нидерландах. Принимая во внимание пациентов с легкими формами заболе-вания, при которых поражается преимущественно одна из систем органов, вероятно, заболевание Фабри встречается чаще и в ряде случаев не диагностируется. Причем средний срок от дебюта до установления диагноза составляет 13,7 года для мужчин и 16,3 – для женщин, хотя и мужчины, и женщины могут иметь сходную симптоматику [3].

Этиология БФ связана с генетическим дефектом гена α-галактозидазы А (GLA-ген), локализованного на Х-хромосоме. Описано более 300 различных мутаций гена, приводящих к дефициту α-галактозидазы А. Большинство мутаций, наблюдаемых при БФ, – это единичные замены оснований в кодирующем регионе гена (миссенс- и нонсенс-мутации). Миссенс-мутации приводят к замене одной аминокислоты, нонссенс-мутации – к образованию преждевременного стоп-кодона и образованию аномально короткого белка. Значительные делеции и инсерции при БФ встречаются редко. Мутации появляются во всех экзонах гена и приводят к отсутствию или существенному снижению активности фермента α-галактозидазы А. Большинство этих мутаций случайны и уникальны в различных семьях [5, 6].

Х-сцепленный характер наследования предполагает, что от гемизиготных мужчин ген заболевания наследуют только дочери. Женщины – гетерозиготные носительницы заболевания передают ген 50% своих детей. При БФ гетерозиготные женщины могут либо не иметь клинических проявлений заболевания, либо, напротив, страдать так же тяжело, как гемизиготные мужчины.

У гемизиготных мужчин дефектная копия GLA-гена экспрессируется в каждой клетке. У гетерозиготных женщин при БФ имеется одна дефектная копия GLA-гена и одна нормальная. В соответствии с гипотезой Лайона в клетках женщин одна Х-хромосома неактивна. Выбор активной хромосомы происходит методом случайного выбора, и если инактивируется здоровая хромосома, экспрессируется только мутантный ген. Число клеток с активными дефектными Х-хромосомами будет определять тяжесть симптомов БФ у гетерозиготных женщин. Однако эта гипотеза подтверждается не всеми исследователями. Е. Maier и соавт. [7] показали, что паттерн Х-инактивных хромосом у гетерозиготных женщин с симптомами БФ не отличался от такового в группе контроля схожего возраста. Вероятно, есть другие неизвестные факторы, которые влияют на развитие клинической симптоматики у женщин.

Характеристика генотип–фенотип корреляций – сложная задача, поскольку многие мутации носят индивидуальный характер, некоторые могут приводить и к типичным, и к нетипичным проявлениям БФ даже в пределах одной семьи [8, 9]. Некоторые мутации, такие как N2158-миссенс-мутация, ассоциированы с уменьшением, а не с отсутствием α-галактозидазы А, и индивиды с такой мутацией имеют стер...

Е.А. Кольцова, Е.И. Кимельфельд, Л.В. Стаховская