Болезнь Вильсона–Коновалова: современные методы диагностики и лечения

В статье приведены данные об этиологии, патогенезе, классификации, клинике и лечении болезни Вильсона–Коновалова (БВК; гепатолентикулярная дегенерация). Подчеркивается, что основным методом лечения БВК является применение медь-элиминирующих препаратов (хелатная терапия) и соблюдение строгой диеты со сниженным количеством меди в рационе. Описан сложный случай собственного клинического наблюдения БВК у мужчины 51 года. Данный случай иллюстрирует один из клинических вариантов БВК, характеризующийся латентным течением (до 20 лет), декомпенсацией цирроза печени и появлением выраженной неврологической симптоматики на фоне снижения приверженности лечению.

Введение

Болезнь Вильсона–Коновалова (БВК), или гепатолентикулярная дегенерация, – моногенное наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, в основе которого лежит нарушение обмена меди, приводящее к избыточному ее накоплению в печени, головном мозге, почках и роговице, реже в других органах, при сниженной экскреции меди с желчью [1]. Заболевание имеет прогрессирующий характер и сопровождается снижением качества и продолжительности жизни. Впервые БВК описана К. Wilson в 1912 г. и была обозначена как заболевание, имеющее безусловный фатальный исход. За истекшие 100 лет раскрыты патогенетические механизмы заболевания, разработаны методы лечения, позволяющие на десятилетия продлить жизнь пациентам с БВК.

БВК относится к редким заболеваниям. Распространенность ее, по данным Orphanet, составляет 1–9 случаев на 100 тыс. населения (в среднем 1 на 25 тыс.), ежегодная частота выявления новых случаев – от 1 на 30 тыс. до 1 на 100 тыс. населения. Носителем дефектного гетерозиготного гена, по ориентировочным оценкам, является каждый 90–100-й (1%) человек [2]. Клиническая манифестация заболевания, как правило, происходит в раннем возрасте. В отдельных случаях дебют БВК наблюдается в более позднем возрасте – после 50 лет.

Этиология и патогенез

Причиной возникновения БВК являются мутации гена ATP7B, который кодирует медь-транспортирующую АТФазу Р-типа [3]. Ген расположен на хромосоме 13 в регионе 13q14.3. Известно более 700 различных мутаций ATP7B [4]. АТФаза 7А и АТФаза 7В – это ферменты, обеспечивающие транспорт меди в организме. АТФаза 7А обнаружена в энтероцитах и сосудистом сплетении головного мозга, она участвует в процессах всасывания меди в кишечнике и проникновении ее в головной мозг. АТФазы 7В представлена в гепатоцитах и капиллярах мозга [5], она осуществляет транспорт ионов меди из клеток и участвует в образовании из апо-церулоплазмина функционально активного церулоплазмина, который затем выделяется в кровь [6]. АТФаза 7В обеспечивает выведение меди из организма. Дефицит этого фермента нарушает выведение меди из головного мозга в кровь, из крови в желчь и далее с калом из организма, что приводит к накоплению меди в печени, селезенке, почках, головном мозге, роговице, хрусталике глаза и других органах. Накопление меди в печени вызывает некроз гепатоцитов, воспаление, фиброз, пролиферацию желчных протоков и цирроз; в головном мозге – некроз нейронов с образованием полостей (кист) [7]. Разрушение гепатоцитов влечет за собой значительный выброс меди в кровь, что может приводить к повышению ее концентрации в плазме крови, медь-индуцированному гемолизу, фульминантной печеночной недостаточности [8].

Классификация

В России приоритетной является классификация, предложенная Н.В. Коноваловым [9], согласно которой выделяют 5 форм БВК, из которых основными являются абдоминальная и церебральная. Абдоминальная форма может проявляться самостоятельным многовариабельным спектром симптомов поражения печени. Вариантами церебральной формы являются ригидно-аритмо-гиперкинетическая, дрожательно-ригидная, дрожательная и экстрапирамиднокорковая.

Клиническая картина

Течение БВК можно разделить на две стадии: латентную и стадию клинических проявлений. При латентной стадии клиническая симптоматика отсутствует, признаки заболевания и накопления меди в организме выявляются только при лабораторном обследовании. У некоторых пациентов БВК манифестирует гемолитической анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией, нефропатией по типу тубулярного нефрита [9, 10]. При эффективном лечении дополнительно выделяют стадию отрицательного баланса меди. В курабельных случаях наблюдается регресс клинических и лабораторных проявлений заболевания [11, 12].

У детей с дефектным геном АТФазы 7В медь первоначально начинает накапливаться в печени сразу после рождения. Именно поэтому у детей БВК обычно манифестирует одним из вариантов поражения печени (абдоминальная форма), которое клинически проявляется в возрасте старше 4–5 лет, хотя практически с рождения у них регистрируется умеренно повышенный уровень трансаминаз [13]. Затем после «насыщения» печени медью, что в части случаев происходит бессимптомно, она перераспределяется системно, накапливаясь прежде всего в ЦНС, что ведет к развитию нейропсихической симптоматики, которая чаще всего развивается после 20–30 лет [14]. В роговице накопление меди происходит после «н...

Т.Ю. Хайменова, Е.В. Винницкая, И.Г. Бакулин, Т.В. Шкурко, А.В. Никитина