Болезнь Вильсона–Коновалова: современные методы диагностики и лечения

23.12.2016
Просмотров: 735

(1) ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» ДЗ г. Москвы (2) ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург (3) ГБУ «НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента» ДЗМ, Москва

В статье приведены данные об этиологии, патогенезе, классификации, клинике и лечении болезни Вильсона–Коновалова (БВК; гепатолентикулярная дегенерация). Подчеркивается, что основным методом лечения БВК является применение медь-элиминирующих препаратов (хелатная терапия) и соблюдение строгой диеты со сниженным количеством меди в рационе. Описан сложный случай собственного клинического наблюдения БВК у мужчины 51 года. Данный случай иллюстрирует один из клинических вариантов БВК, характеризующийся латентным течением (до 20 лет), декомпенсацией цирроза печени и появлением выраженной неврологической симптоматики на фоне снижения приверженности лечению.

Введение

Болезнь Вильсо1387на6410–Коновалова (БВ6818К), или гепатолентикулярна6410я дeb9bегене2e2fрация, – моно6d30генное на641069ceследствен3f60ное за7af6болевание, передающееся поea33 аутосо1387мно-рецессивному т7739ипу, в основе котe63bорого лежfc82ит на6410рушение обмена6410 меed4fди,7637 прe1c3иводящее к изf2efбы9506точному ее на6410коплению в печен13ecи, голоc57fвном м2ad6озге, поea33чках и рогe3efовице, реже в д9ea3ругихf975 органа6410х, прe1c3и сни79c6женной экскреции меed4fди с желчь77ddю [1]. Забо3d05левание им28c1еет прогрессирующий хар909dактер и со1387провождается снижеf2bbнием качества и продо48d1d674лжительности жизf2efни. Впервые БВК93de описана6410 К. Wila0b1son в 1912 г. и была обоc804зна6410чена6410 ка987cк за7af6болевание, имеc4bfющее безусловный фатальный ис02efход. За истекшие 100 лет раскрыты па2605тогене2e2fтические механизf2efмы за7af6болce6fевания, раз5be8работe63bаны методы леченa465ия, поea33зволяющие на6410 десятилетия прb7a5одлить жизf2efнь па397eциентам с БВК93de.

БВК93de отe63bbe5cносится к редким за7af6б2cd4олеваниям. Распростране2e2fнность ее, поea33 дан3a84ным Orphanet, со1387ста8610вляет 1–9 случf1e1аев на6410 100 тыс. на6410селения (в средне2e2fм 1 на6410 25 тca5bыс.), ежегодна6410я часто4018та вы3704явления новых случf1e1аевотe63b 1 на6410 30 тыс. до48d1 1 на6410 100 тыс. на6410селения. Носи5586телем дефектно6d30го гетерозиготe63bно6d30го гена6410, поea33 ориентировочным оцee1eенкам, яв9009ляется каждый 90–1064980-й (1%) человек [2].e3d6 Клиническая манифестация за7af6болce6fевания, ка987cк правило, проиc03eсходит в ранне2e2fм возecc7расте. В отe63bдельных случ85fdаях дебют БВК93de на6410блюдается в боe138лее поea33здне2e2fм воз53c4растепоea33сле 50 лет.

Этиология и патогене2e2fз

При847cчиной возникновен3f60ия БВК93de я76c8вляются мутации гена6410 ATPd2327B, котe63bd0f4орый кодирует медь-транспоea33ртирующую АТФазу Р-типа [3].db70 Ген распоea33ложен на6410 хромосо1387ме 13 в регионе2e2f 13q14.3. Из41eeв237fестно боe138лее 700 раf0f7зличных мутаций ATP7B [e8514]. АТb656Фаза7af6 7А и АТb656Фаза7af6 7В – это ферменты, обе681fспечивающие транспоea33рт меed4fди в организf2efме. АТb656Фаза7af6 7А обна6410ружена6410 в энте2bbaроцитах и со1387судистом спле8320тении головно6d30го мозc4fdга, она6410 участвует в процf90aессах всасыb59dвания меed4fди в кишечнике и пр027dоникновен3f60ии ее в гоed72ловной мозг. АТФ62f7азы 7В представлена6410 в ге4a28патоцитах и капиллярах мозc4fdга [5], она6410 осadb7уществляет транспоea33рт ионов меed4fди изf2ef клеток и участвует в обрe965азовании изf2ef апоea33-церулоплазмина6410 функциона6410льно активно6d30го церулоплазмина6410, котe63bd0f4орый за7af6тем выделяется в кровь [6]. АТb656Фаза7af6 7В обеспечивает вывеe747дение меed4fди изf2ef оргаf207низf2efма. Дефицит этого фер713fмента на6410рушает вывеe747дение меed4fди изf2ef головно6d30го мозc4fdга в кровь, изf2ef кроd09fви в желчь77dd и далее с калом изf2ef организf2efма, чтоaa29 пр5edeиводит к на6410коплению меed4fди в печен13ecи, селезенке, поea33чках, голоc57fвном м2ad6озге, рогe3efовице, хрус5028талике глаза7af6 и д9ea3ругихf975 органа6410х. Н331dакопление меed4fди в печен13ecи вызывает не2e2fк6bdeроз гепаb491тоцитов, воспаление, фиброз, проли37d9ферацию желчных протe63bоков и цирроз; в голоc57fвном мозге – не2e2fк6bdeроз не2e2fйронов с оea42браз0f16ованием поea33лостей (кист) [c5867]. Разрушение гепатоцитов влечe6f5ет за7af6 со1387бой зна6410чительный выброс меed4fди в кровь, чтоaa29 можf555ет пр5edeиводить к поea33вышению ее концентрации в плазме кроd09fви, мед9dc4ь-индуцированному гемолизf2efу, фульмина6410нтной пече103eночной не2e2fдо48d1статочности [8].

Классификация

В Рос59ebсии п639aриоритетной яв9009ляется классификация, предложенна6410я Н.В. Коноваловым [9],3163 со1387гласно котe63bорой выделf2c3яют 5 форм БВК93de, изf2ef котe63bорых осно33d3вными я76c8вляются абдо48d1мина6410льна6410я и церебральна6410я. Абдо48d1мина6410льна6410я фор1bf1ма можf555ет проявляться сам1e4eостоятельным мно6d30говариабельным спектром сим3a8dптомов поea33ражения печен13ecи. Варf654иантами церебральной формы я76c8вляются ригидно-аритм79f1о-гиперкине2e2fтическая, дрожательно-ригидна6410я, дрожательна6410я и экстрапирамиднокорковая.

Клиническая картина6410

Течение БВК93de можно разделить на6410 две сd603тадии: лe401атентную и стади7bf0ю кли8edeническихf975 пf734роявлений. При847c лате7b1cнтной сd603тадии клиническая симпd37aтоматика отe63bсутствует, призf2efна6410ки з7a78аболевания и на6410копления меed4fди в организf2efме выя76c8вляются только прe1c3и лаc5d6бораторном обследо48d1вании. У не2e2fко2df7торых пациентов БВК93de ма7751нифестирует гемолитической ане2e2fмией, лейко2c11пенией и тромбоцитопенией, н761eефропатией поea33 т7739ипу тубу1af4лярно6d30го не2e2fфрита [9, 10].6be9 При847c эффективном лечен0b1fии до48d1поea33лнительно выделf2c3яют стади7bf0ю отe63bрицательно6d30го баланса меed4fди. В курабельных случ85fdаях на6410блюдается регресс кли8edeническихf975 и лабораторных пf734роявлений з7a78аболевания [11,90e0 12].

У детей с дефектным геном АТФ62f7азы 7В медь первона6410чально на6410чина6410ет на6410капливаться в печен13ecи сразу поea33сле рc150ождения. Именно поea33этому у детей БВК93de обычffbeно ма7751нифестирует о824cдним изf2ef вa156ариантов поea33ражения печен13ecи (абдо48d1мина6410льна6410я фор1bf1ма), котe63bорое клинически пc301рояв9009ляется в воз53c4расте ст6118арше 4–5 лет, хоeed4тя практически с рc150ождения у нихf975 региfaf0стрируется умеренно поea33вышенный урb96aовен3f60ь трансамина6410з [13]. З9dc8атем поea33сле «на6410сыщения» печен13ecи медью2783, чтоaa29 в части случf1e1аев проиc03eсходит бессимптомно, она6410 перерb492аспределяется сист2494емно, на6410капливаясь прежc38cде вс90acего в ЦН98fcС,bcd3 чтоaa29 ведет к развитию не2e2fйропсихf975ической симпт5f12оматики, котe63bорая чаще вс90acего развивается поea33сле 24e150–30 лет [14]. В роговице на6410копление меed4fди проиc03eсходит поea33сле «на6410сыщения» ею печен13ecи и поea33чти одновременно с поea33явлением не2e2fйропсихf975ическихf975 изf2efмене2e2fний. У части боль9a27ных развивается медна6410я «поea33дсо1387лне2e2fчна6410я» катаракта [15].

У пациентов с БВК93de можf555ет встреcdc7чаться люб464bое поea33ражение печен13ecи, прe1c3и49eeчем «печеночные» проявления мог1836ут опережать ра0c6cзвитие не2e2fвроb598логическихf975 сим3a8dптомов. Выраженность поea33ражения печен13ecи можf555ет вар3950ьироваться отe63b бессимптомно6d30го т5b94ечения до48d1 фульмина6410тной пече103eночной не2e2fдо48d1статочности и дек4ab4омпенсированно6d30го цирроза7af6 [16, 17].

Для БВК93de хар909dактерно разнооea42бразие не2e2fвроb598логическихf975, поea33веденческихf975 и психf975иатрическихf975 сим3a8dптомов различной стc9aeепени выражbc25енностиотe63b не2e2fзна6410чительных до48d1 стремительно на6410растающихf975 и прe1c3иводящихf975 за7af6 коротe63bкое время к поea33лной инвалидизf2efации. Невро284dлогические проявления БВК93de обычffbeно выя76c8вляются в воз53c4расте 10–35 лет, одна6410ко изf2efв237fестны случаи ман3b45ифестации в боe138лее поea33здне2e2fм возecc7расте. Клиника в4532ключает дистонии, атак33efсии, тремоebc0р, ранний паркинсо1387низf2efм с гипоea33кине2e2fзией. Наибоe138лее часты59fcми я76c8вляются так33efие сиdd99мптомы, ка987cк дизf2efартрия, салив28baация, на6410рушение мелкой мотe63bо350eрики и ходьбы, треda94мор [18].

Нарушения поea33ведения и психf975ики не2e2f только типичны для8f4d БВК93de, но и в рядеe525 случf1e1аев мог1836ут предшествовать «пеf085ченочным» и не2e2fврологическим си34c1мптомам. У детей с54eaнижается успеваемость в шко4322ле, отe63bмечаются отe63bставание п4b01сихf975ического развития, изf2efмене2e2fния лb76aичности, лабильное на6410строение, не2e2fадекватное поea33ведение, маниакально-депрессивные проя70aeвления. Начальные симптомы часто4018 ошибочно оцениваются ка987cк поea33веденческие проблемы, связа7af6нные с пубертаad94тным периодо48d1м. Развернутые психf975озы с психf975опродуктивной симптоматикой не2e2f типичны для8f4d БВК93de [18, 19].

Из41eeв237fестно, чтоaa29 у 15% пациентов на6410чальным призf2efна6410ком БВК93de можf555ет б8e1eыть Кумбс-не2e2fгативна6410я гемолитическая ане2e2fмия. Эпизf2efоды гемолизf2efа бываю1311т ка987cк острыми, так33ef и хроническими, мог1836ут носить поea33вторяющийся хар909dактер. Тяжелый гемолизf2ef обычffbeно связа7af6н с серaba1ьезным поea33ражением печен13ecи. Мас2e94сивный распад гепатоцитов пр5edeиводит к высвобождению боль7febшого количества депоea33нированной меed4fди,7637 котe63bорая усиливает гемолизf2ef [20].

С БВК93de ассо1387циированы различные на6410рушения функции поea33чек. В результате токсического д6190ействия меed4fди развивается диea64сфункция проксимальных и/или дистаaf8cльных кана6410льцев. Снижается величина6410 клубочковой фильтрации. Дeb97ис5028тальный тубулярный ацидо48d1з яв9009ляется фактором, предраспоea33лагающим к развитию не2e2fфролитиаза7af6 [21].

Симптомы поea33ражения д9ea3ругихf975 органов и сист2494ем для8f4d БВК93de не2e2fхар909dактерны, но в рядеe525 случf1e1аев мог1836ут встреcdc7чаться аритм79f1ии и к77e1ардиомиопатии [22], панкреатит и вне2e2fшне2e2fсекреторна6410я не2e2fдо48d1статочность поea33джелудо48d1чной железы [23], холе6f44литиаз, медь-индуцированный рабдо48d1миолизf2ef, остеопоea33роз и остеомаляция, аd025ртрит и артралгия, аме4c0aнорея, самопроизf2efвольный аборт [11,90e0 24].

Диагностика

О диагн2dadозе БВК93de всегд0168а не2e2fобходимо думать в тех случ85fdаях, ко6545гда у молодо48d1го па397eциента им28c1еет место со1387ч8dd5етание призf2efна6410ков поea33ражения печен13ecи и не2e2fрвной сист2494емы, гемолитической ане2e2fмии, выя76c8вляются кол8281ьца Кайзера–Флейшера на6410 радужной оболочке глаза7af6, прe1c3исутствует со1387отe63bветствующий сa4d2емейный ана6410мне2e2fз [11,90e0 25].8503 Следует поea33мнить, чтоaa29 на6410 ранне2e2fй сd603тадии БВК93de и прe1c3и не2e2fактивном циррозе печен13ecи печеночные пробы мог1836ут б8e1eыть в нd810орме или минимально изf2efмене2e2fнными, а призf2efна6410ки поea33ражения ЦН98fcС и кол8281ьца Кайзера–Флейшера отe63bсутствуют у 50% так33efихf975 боль9a27ных [14]. В литf608ературе встречаются описания со1387ч051bетания БВК93de с другиecf1ми з7a78аболеваниями печен13ecи, на6410прe1c3имер с хроническим гепe3efатитом С [26].

У боль9a27ных абдо48d1мина6410льной фо854aрмой БВК93de мог1836ут на6410блюдаться гиперпротe63bеине2e2fмия, гипергаммаглобулине2e2fмия, поea33вышенный урb96aовен3f60ь IgG, оп32afределяются различные аутоантитела, чтоaa29 можf555ет вв237fести в за7af6блуждение поea33 поea33воду на6410личия аутоиммунно6d30го гепатd502ита. Характерно, чтоaa29 на6410 фоне2e2f медь-элиминирующей терапc859ии отe63bмечается поea33лна6410я нормализf2efация уровне2e2fй IgG и аутоантител. Очевидно, чтоaa29 у всех боль9a27ных аутоиммунным гепe3efатитом, не2e2f отe63bвечающихf975 на6410 иммb0a3уносупрессивную терапию, следует исклю6821чить БВК93de [8, 27].

Наибоe138лее изf2efв237fестным кли62ccническим симптомом БВК93de я76c8вляются кол8281ьца Кайзера–Флейшера на6410 радужной оболочке глаза7af6 [11,90e0 25, 28].0c83 Основными лабораторными тесb30bтами, прe1c3именяемыми для8f4d д1889иагностики за7af6болce6fевания, я76c8вляются поea33каза7af6тели обмена6410 меed4fди [29].

Церулоплазмин – б2ecbелок, синтезирующийся в печен13ecи, представляет со1387бой реаге61f8нт острой фазы БВК93de. Снижение уро81d7вня церулоплазмина6410 не2e2f яв9009ляется осacc3новным диагностическим критерием з7a78аболевания. Его субнормальные в553dеличины имеют низf2efкую прогнda92остическую зна6410чимость, одна6410ко конце1069нтрация ЦПН мене2e2fе 200 мг/л считается не2e2fобходимым критерием для8f4d рассм8cdaотe63bрения диагноза7af6 БВК93de.

Нормальный или поea33вышенный с6f42ыворотe63bочный урb96aовен3f60ь меed4fди прe1c3и сниженном зна6410чении церулоплазмина6410 свидетельствует об увелиf567чении со1387держания меed4fди,7637 не2e2f связа7af6нной в кроd09fви с этим белк0411ом, чтоaa29 испоea33льзуют в качестве диагностического теecd7ста прe1c3и БВК93de. У большинства не2e2fлеченых боль9a27ных урb96aовен3f60ь меed4fди преc96cвышает 50 мкгf93b/дл (в нd810орме5–a75712 мкгf93b/дл). Данный поea33каза7af6тель можf555ет б8e1eыть резкf14bо поea33вышен в услоd933виях пече103eночной не2e2fдо48d1статочности лю4029бой этиологии.

Суточна6410я эксc7abкреция меed4fди с м366eочой боe138лее 100 мкгf93b (норма ≤40–50 мкгf93b/сут) у пациентов с на6410личием сffffимптоматики БВК93de расценивается ка987cк поea33ложительный ди9cd3агностический теf6c8ст.

Количествен3f60ное со1387держание меed4fди в ткани печен13ecина6410ибоe138лее инфор1bf1мативный ди9cd3агностический теf6c8ст. Его зна6410чение выше 250 мкгf93b/г сухого в237fеса органа6410 (норма – 15–55a855 мкгf93b/г) яв9009ляется лучши9adeм поea33дтверждением на6410личия БВК93de. Одна6410ко указа7af6нный теf6c8ст редко испоea33льзуется в клинической практике.

Для вы3704явления хар909dактерных стрc97eуктурных изf2efмене2e2fний в ЦН98fcС целесо1387оea42бразно испоea33льзовать магнитно-резона6410нсную или компьютерную том3692ографию головно6d30го мозc4fdга [c04930]. Полезной можf555ет б8e1eыть комплексна6410я ДНК-диагностика в семьях пациентов, вклю38aaчающая поea33иск на6410ибоe138лее распростране2e2fнных мутаций [31].

Лечение

Основным методо48d1м леченa465ия БВК93de яв9009ляется прe1c3имене2e2fние медь-элиминирующихf975 препf4d7аратов (хелатна6410я терапc49eия) и сabe5облюдение строгой диеты со1387 сниженным количеством меed4fди в рационе2e2f. В на6410стоящее время прe1c3и БВК93de испоea33льзуются следb4cbующие комплексо1387оea42бразующие препараты: D-31ceпеницилламин, триентин, тетратиомолибдат и димеркапрол (Унитиол) [11,90e0 32, 33]. При847c прогрессировании пече103eночной не2e2fдо48d1статочности рекомендуется проведение тр8f4cансплантации печен13ecи [11].

Из таблетированных лекарствен3f60ных средcad1ств, прe1c3именяемых в на6410стоящее время в Рос59ebсии для8f4d леченa465ия БВК93de, за7af6регистрированы препараты D-пеницилламина6410 (в частности, Купренил). Механизf2efм д6190ействия D-пеницилламина6410 связа7af6н с оea42браз0f16ованием хелаe60fтных комплексо1387в с медью2783 и элимина6410цией ихf975 с м366eочой, индукцией синтеза7af6 металлотe63bионе2e2fина6410 и переводо48d1м внуd511триклеточной меed4fди в не2e2fтоксичное со1387стояние, увеличением внутрcef9иклеточно6d30го уро81d7вня глютатиона6410, умень5cf5шением воспаления и снижеf2bbнием активности фиброгене2e2fза7af6. Лечебна6410я до48d1за7af6 препарата со1387ста8610вляет 1–1,5 г/су44e1т (до48d1 4,0 г/су44e1т) за7af6 30 минут до48d1 еды в 3–4c3bd прe1c3иема, поea33ддерживающая до48d1за7af6 – 0,75–1,0 г/су44e1т так33efже в 3–4c3bd прe1c3иема. Самостоятельна6410я отe63bмена6410 больным D-пеницилламина6410 на6410 фоне2e2f улучшения со1387стояния можf555ет пр5edeиводить к развитию фульмина6410нтно6d30го гепатd502ита.

Механизf2efм д6190ействия триентина6410 (триэтилентетрамина6410 дигидрохлорид) со1387стоит в обрe965азовании хелаe60fтных комплексо1387в с медью2783 и элимина6410ции ихf975 с м366eочой, а так33efже снижении всасыb59dвания меed4fди в киш50f8ечнике. Доза7af6 триентина6410 со1387ста8610вляет 1–2 г/су44e1т в 3 прe1c3иема на6410тощак.

Точка прe1c3иложения препf4d7аратов цинка4e3c (оксид, сулfcd8ьфат, ацетат) отe63bличается отe63b так33efовой D-пеницилламина6410 и триентина6410. Цинк свяb67dзывает медь в к7fb9ишечнике, в результате чегоc22e поea33следняя не2e2f абсо1387рбируется и выводится изf2ef организf2efма с кf248алом. Терапия цинком можf555ет споea33со1387бствовать отe63bрицательному б3599алансу меed4fди и сb2e9нижать ее на6410копление в организf2efме [32–34]. Механизf2efм д6190ействия препf4d7аратов цинка4e3c прe1c3и БВК93de обуслe3f2овлен индукцией синтеза7af6 металлотe63bионе2e2fина6410 (медь-связывающий б2ecbелок, бa7a6огатый цистеином, – эндо48d1генный хелатор металлов) в клетках эпителия то80c6нкой кишки, а так33efже в ге4a28патоцитах, и переводо48d1м меed4fди в не2e2fтоксичное со1387стояние. Доза7af6 со1387ста8610вляет 150 мг/су44e1т в 3 прe1c3иема. Критериями эффективности леченa465ия я76c8вляются: улучшение общ49a7его со1387стояния, уменb202ьшение выражbc25енности висцеральной и не2e2fврологической сffffимптоматики (ослабление гиперкине2e2fзов и экстрапирамидных сим3a8dптомов, снижение мышечно6d30го тонус58dbа, улучшение координа6410ции движ7218ений, артикуляции, поea33черка, уменb202ьшение тяжести в прав28a9ом поea33дреберье), уменb202ьшение уро81d7вня свободной меed4fди в кроd09fви, нормализf2efация д9ea3ругихf975 лабораторных поea33каза7af6телей [11,90e0 32, 33].

Клиническое на6410блюдение

Больной Б. 51 года поea33ступил в отe63bделение хроническихf975 за7af6болеваний печен13ecи ГБУЗf6d3 МКНf589Ц ДЗМ с явлениями за7af6торможенности и спутанности со1387зна6410ния. При847c осмотe63bре – отe63bеки но6d30г,437f увеличение животe63bа, шаткость поea33ходки, поea33слабление стула.

Из ана6410мне2e2fза7af6: пациент родился в Москве, оea42бразование выс4334шее, военнослужащий, жена6410т, им28c1еет двух до48d1черей. Наслеcd31дствен3f60ность не2e2f отe63bягощена6410. За7bb4болел остро около 30 лет на6410за7af6д (в воз53c4расте 21 г5490ода), ко6545гда поea33сле учаc7d1стия в ликвидации поea33следствий аварии на6410 Чfdb8АЭС отe63bметил поea33явление выра0e8eженной слабости, гиперпигментацию кожи,7093 отe63bеки, асцит, ра0c6cзвитие не2e2fврологической сffffимптоматики в виде афазии и адина6410мии. При847c обследо48d1вании было обна6410ружено вар7738икозное расширение вен3f60 пищевf6a3ода, чтоaa29 поea33зволило с6419формулировать диагн2dadоз цирроза7af6 печен13ecи. После вы3704явления сниж7ab6енно6d30го уро81d7вня церулоплазмина6410 и колец Кайзера–Флейшера больн85d1ому был поea33ставлен диагн2dadоз «болезнь Вильсо1387на6410–Коновалова, абдо48d1мина6410льна6410я фор1bf1ма, стадия цирроза7af6 печен13ecи». Начата терапc49eия Купр82d4енилом с поea33ложительным эффектом (регресс не2e2fврологической симпт5f12оматики, асцита).

В дальне2e2fйшем пациент чув88f9ствовал себя впоea33лне2e2f удо48d1влетворительно, вел активный оea42браз жизf2efни. С 20073fc9 г. (через 15 лет с момен9e7aта ман3b45ифестации з7a78аболевания) с5028тал «за7af6бывать» прe1c3инимать Купр82d4енил (перерывы в прe1c3иеме до48d1 не2e2fсколькихf975 дне2e2fй). К врачам не2e2f обращался, чтоaa29 объяс772aнял большой за7af6груженностью на6410 работe63bе.

С конц3384а февраля 2016 г. пациент с5028тал отe63bмечать поea33явление отe63bеков но6d30г,437f со1387нливость и о3174бщую слабость, прe1c3иступоea33в на6410рушения со1387зна6410ния поea33 т7739ипу пече103eночной энцефалопатии, раfab2звился психf975отe63bический эпизf2efод (не2e2f поea33мнил произf2efошедшие со1387бытия, не2e2f узна6410вал женf7f2у, был агрессивным). Напр7bc5авлен на6410 стациона6410рное леч9705ение в ГБУЗf6d3 МКНf589Ц ДЗМ для8f4d ко3847ррекции терапc859ии.

При847c поea33ступлении со1387стояние средне2e2fй стc9aeепени тяжести. Астенического те313aлосложения, нормально6d30го питания, в237fес – 73 кг9dc4, рост – 182 см, индекс ма46ebссы тела – 2d1862,0 кг/м2. Созна6410ние со1387хране2e2fно, за7af6торможен. Тест свя5cfcзи чисел – боe138лее 120 секунд. Р20f3ечь скандированна6410я.

В ки6127стях рук хореоатетоидные дef64вижения. Кожа и склe9c9еры субиктеричны. Множествен3f60ные со1387судистые звездо48d1чки на6410 коже6f26. Периферические лимфатические узл7e53ы не2e2f увеличены. Выра8259женные отe63bеки голене2e2fй и стоп. Мышечна6410я сист2494ема – без осо1387бенностей. При847c аускультации – дыхание везикулярное, хрипоea33в не2e2fт, часто4018та дa048ыхательных движений – 14 в минуту. Тfd3dоны сердца прe1c3иглушены, ритм79f1 правильный, часто4018та серде26a5чных со1387кращений – 80 в минуту, а40c8ртериальное давление – 120/875cc0 мм рт.ст. Слизf2efистая оболочка поea33лости ртаad94 розовая, чистая. Яз98e3ык влажный, чистый. Животe63b увеличен в разме25d4ре за7af6 счет метеоризf2efма и асцита. Печен3af5ь выступает на6410 2 см изf2ef-поea33д пр9d98авого края реберной дугa208и, плотe63bна6410я, безболезне2e2fнна6410я. Селе6d6dзенку пальпировать не2e2f удалоd4eaсь изf2ef-за7af6 увеличенно6d30го животe63bа. Диурез отe63bрицательный.

Осмотe63bр окулиста: кол8281ьца Кайзера–Флейшне2e2fра не2e2f обна6410ружены.

В клиническом ана6410лизf2efе кроd09fви: призf2efна6410ки ане2e2fмии (урb96aовен3f60ь гемоглобина641011,6d2a4 г/л, количество эритр7498оцитов – 3,7×1012/л), протe63bромбин – 85,5%.

В биохимическом ана6410лизf2efе кроd09fви: не2e2fзна6410чительный цитолизf2ef (АСac43Т и АЛТ мене2e2fе 1,5 нормальных зна6410чений), выраженна6410я гипоea33альбумине2e2fмия (25,4e4ab г/л). Уровен3f60ь церулоплазмина6410 в сыворотe63bке кроd09fви снижен до48d1 11,6d2a4 мг/дл, урb96aовен3f60ь меed4fдидо48d1 22efab,4 мкгf93b/дл (норма до48d1 150 мкгf93b/л). Суточна6410я эксc7abкреция меed4fди с м366eочой172c5ef,4 мкгf93b/л и 31a82d0,8 мкгf93b/сут (норма – мене2e2fе 40–50 мкгf93b/сут).

По дан3a84ным у0171льтразвукового исследо48d1вания, выявлены призf2efна6410ки поea33ртаad94льной гипертензии. При847c проведении эзофагогастродуоденоскопии обна6410ружено вар7738икозное расширение вен3f60 пищевода 2-й стc9aeепени (поea33 Soehendra).

Лечение Купренилом было возоe319бновлено в суточной до48d1зе 1500 мг (6 таблеток) поea33д коf904нтролем суточной экскреции меed4fди с м366eочой в со1387четании с Цинктералом (цинка сульфат) поea33 620 мг в сут8e11ки. Также проводилась терапc49eия альбумином, диуретиками – спиронолактоном в со1387четании с фуросемидо48d1м (поea33д коf904нтролем в237fеса и диуреза7af6), L-аспартаad94т-L-орнитином (внутривен3f60но поea33 20 мл9a06/сут, в дальне2e2fйшем – в виде грануc942лята поea33 6 г/су44e1т), ингибиторами протe63bонной поea33мпы.

На фоне2e2f провоe4dcдимого леченa465ия самочувствие па397eциента улучшилось: прe1c3иступы на6410рушения со1387зна6410ния не2e2f поea33вторялись, с5028тала мене2e2fе выра0e8eженной за7af6торможенность (теf6c8ст свя5cfcзи чисел – 48 секунд), регрессировал отe63bечный синдром (отe63bеки но6d30г купированы, зна6410чительно ум36e6еньшился асцит), поea33 дан3a84ным лабораторно6d30го обследо48d1вания – купирование явлений холестаза7af6, нормализf2efация поea33каза7af6телей альбумина6410. Больной был в361cыписан в удо48d1влетворительном со1387стоянии. Осо1387бенностью данно6d30го с455dлучая яв9009ляется эффективное прe1c3имене2e2fние L-аспартаad94т-L-орнитина6410, котe63bd0f4орый в со1387четании с хела7139тирующей терапией воздействует на6410 явления энцефалопатии.

Таким оea42бразом, прe1c3иведенное клиfad0ническое на6410блюдение иллюстрирует одинba2f изf2ef кли8edeническихf975 вa156ариантов БВК93de, хар909dактеризf2efующийся л412aатентным течением (до48d1 20 лет), декомпенсацией цирроза7af6 печен13ecи и поea33явлением выра0e8eженной не2e2fврологической сffffимптоматики на6410 фоне2e2f сн9948ижения прe1c3иверженности лечению.

Список литературы

1. Huster D. Wilson disease. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2010;24:531–39.

2. Reilly M., Daly L., Hutchinson M. An epidemiological study of Wilson’s disease in the Republic of Ireland. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993;56:298–300.

3. Merle U., Weiss K., Eisenbach C., Tuma S., Ferenci P., Stremmel W. Truncating mutations in the Wilson disease gene ATP7B are associated with very low serum ceruloplasmin oxidase activity and an early onset of Wilson disease. BMC Gastroenterol. 2010;10:8.

4. Wilson disease mutation database. Available from: http://www.wilsondisease.med. ualberta.ca//database.asp

5. Coffey A., Durkie M., Hague S., McLay K., Emmerson J., Lo C., Klaffke S., Joyce C.J., Dhawan A., Hadzic N., Mieli-Vergani G., Kirk R., Elizabeth Allen K., Nicholl D., Wong S., Griffiths W., Smithson S., Giffin N., Taha A., Connolly S., Gillett G.T., Tanner S., Bonham J., Sharrack B., Palotie A., Rattray M., Dalton A., Bandmann O. A genetic study of Wilson’s disease in the United Kingdom. Brain. 2013;136(Pt 5):1476–87.

6. Petrukhin K., Fischer S.G., Pirastu M., Tanzi R.E., Chernov I., Devoto M., Brzustowicz L.M., Cayanis E., Vitale E., Russo J.J. Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson disease gene. Nat. Genet. 1993;5(4):338–43.

7. Tanzi R.E., Petrukhin K., Chernov I., Pellequer J.L., Wasco W., Ross B., Romano D.M., Parano E., Pavone L., Brzustowicz L.M. The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nat. Genet. 1993;5(4):344–50.

8. Rosencrantz R., Schilsky M. Wilson disease: pathogenesis and clinical considerations in diagnosis and treatment. Semin. Liver Dis. 2011;31:245–59.

9. Коновалов Н.В. Гепатолентикулярная дистрофия. M., 1960. 556 с.

10. Ferenci P., Czlonkowska A., Merle U., Szalay F., Gromadzka G., Yurdaydin C., Vogel W., Bruha R., Schmidt H.T., Stremmel W. Late onset Wilson disease. Gastroenterology. 2007;132:1294–98.

11. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. J. Hepatol. 2012;56(3):671–85.

12. Голованова Е.В., Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., Шапошникова Н.А. Болезнь Вильсона–Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация): диагностика, лечение и диспансерное наблюдение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;7:108–11.

13. Iorio R., D’Ambrosi M., Mazzarella G., Varrella F., Vecchione R., Vegnente A. Early occurrence of hypertransaminasemia in a 13-month-old child with Wilson disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003;36:637–38.

14. Roberts E.A., Schilsky M.L.; American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008;47(6):2089–111.

15. Cairns J.E., Williams H.P., Walshe J.M. «Sunflower cataract» in Wilson’s disease. Br. Med. J. 1969;3:95–6.

16. Przybyłkowski A., Gromadzka G., Chabik G., Wierzchowska A., Litwin T., Członkowska A. Liver cirrhosis in patients newly diagnosed with neurological phenotype of Wilson’s disease. Funct. Neurol. 2014;29(1):23–9.

17. Lin L., Wang D., Ding N., Zheng C. Hepatic Manifestations in Wilson’s Disease: Report of 110 Cases. Hepatogastroenterology. 2015;62(139):657–60.

18. Svetel M., Potrebic A., Pekmezovic T., Tomic A., Kresojevic N., Jesic R., Dragasević N., Kostić V.S. Neuropsychiatric aspects of treated Wilson’s disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2009;15:772–75.

19. Srinivas K., Sinha S., Taly A.B., Prashanth L.K., Arunodaya G.R., Janardhana Reddy Y.C., Khanna S. Dominant psychiatric manifestations in Wilson’s disease: a diagnostic and therapeutic challenge! J. Neurol. Sci. 2008;266(1–2):104–8.

20. Corte C.D., Mosca A., Vania A., Alterio A., Anna А., Nobili V. Pediatric liver diseases: current challenges and future perspectives. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016;10:255–65.

21. Wang H., Zhou Z., Hu J., Han Y., Wang X., Cheng N., Wu Y., Yang R. Renal impairment in different phenotypes of Wilson disease. Neurol. Sci. 2015;36(11):2111–15.

22. Factor S.M., Cho S., Sternlieb I., Scheinberg I.H., Goldfischer S. The cardiomyopathy of Wilson’s disease. Myocardial alterations in nine cases. Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histol. 1982;397:301–11.

23. Weizman Z., Picard E., Barki Y., Moses S. Wilson’s disease associated with pancreatitis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1988;7:931–33.

24. Klee J.G. Undiagnosed Wilson’s disease as cause of unexplained miscarriage. Lancet. 1979;2(8139):423.

25. Steindl P., Ferenci P., Dienes H.P., Grimm G., Pabinger I., Madl C.H., Maier-Dobersberger T., Herneth A., Dragosics B., Meryn S., Knoflach P., Granditsch G., Gangl A. Wilson´s disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge. Gastroenterology. 1997;113:212–18.

26. Lembowicz K., Kryczka W., Walewska-Zielecka B., Kubicka J. Wilson’s disease coexisting with viral hepatitis type C: a case report with histological and ultrastructural studies of the liver. Ultrastruct. Pathol. 1999;23(1):39–44.

27. Gaffney D., Fell G., O’Reilly D. Wilson’s disease: acute and presymptomatic laboratory diagnosis and monitoring. J. Clin. Pathol. 2000;53(11):807–12.

28. Merle U., Eisenbach C., Weiss K.H., Tuma S., Stremmel W. Serum ceruloplasmin oxidase activity is a sensitive and highly specific diagnostic marker for Wilson’s disease. J. Hepatol. 2009;51:925–30.

29. Frommer D.J. Urinary copper excretion and hepatic copper concentrations in liver disease. Digestion. 1981;21:169–78.

30. van Wassenaer-van Hall H.N., van den Heuvel A.G., Algra A., Hoogenraad T.U., Mali W.P. Wilson disease: findings at MR imaging and CT of the brain with clinical correlation. Radiology. 1996;198:531–36.

31. Ferenci P. Wilson’s disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005;3:726–33.

32. Członkowska A., Litwin T., Karliński M., Dziezyc K., Chabik G., Czerska M. D-penicillamine versus zinc sulfate as first-line therapy for Wilson’s disease. Eur. J. Neurol. 2014;21(4):599–606.

33. Wiggenlinkhuizen M., Tilanus M.E.C., Bollen C.W. Systematic review: clinical efficacy of chelator agents and zinc in the initial treatment of Wilson disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009;29:947–58.

34. Hoogenraad T.U., Koevoet R., de Ruyter Korver E.G. Oral zinc sulphate as longterm treatment in Wilson’s disease (hepatolenticular degeneration). Eur. Neurol. 1979;18:205–11.

Об авторах / Для корреспонденции

Е.В. Винницкая – д.м.н., ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» ДЗ г. Москвы; тел. 8 (495) 304-30-39; e-mail: evinn@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также