Фарматека №2 / 2021
Эффективность и безопасность устекинумаба у пациентов с болезнью Крона в реальной клинической практике
1) Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова, Москва, Россия;
2) Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих, Москва;
3) Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента, Москва, Россия
Актуальность. В настоящее время существует потребность в разработке новых видов лекарственных препаратов для лечения больных болезнью Крона (БК), которые позволили бы добиться быстрой индукции клинической ремиссии, снизить риск иммуногенности и иных побочных эффектов, уменьшить число побочных эффектов.
Цель исследования: ретроспективная оценка эффективности и переносимости терапии устекинумабом (УСТ) пациентов с БК средней и тяжелой степеней тяжести в реальной клинической практике.
Методы. Для оценки эффективности и безопасности УСТ мы включили в исследование 11 пациентов с БК, которые получали индукционный курс терапии этим препаратом начиная с января 2020 г. Среди пациентов мужчин было 18,2%, женщин – 81,8%, средний возраст составил 34,4±6,8 года, длительность заболевания – 8,4±3,2 года. Подавляющее большинство (90,9%)из них принимали иммуносупрессоры и глюкокртикостероиды. Все пациенты получали предшествующую терапию генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП).
Результаты. После индукционного введения УСТ у 10 пациентов в течение первой недели отмечено снижение индекса активности БК (ИАБК) более чем на 100 баллов. У 6 (54,5%) пациентов на 6-й неделе терапии была отмечена клиническая ремиссия по ИАБК,
4 (36,4%) пациента достигли показателей клинического ответа, у 1 (9,1%) больного не было выявлено положительной динамики. У 2 из 6 пациентов, достигших клинической ремиссии к 15-й неделе от момента начала введения УСТ, отмечено увеличение частоты стула с консистенцией стула 6-го типа по Бристольской шкале. В связи с этим было принято решение о сокращении интервалов между повторными введениями УСТ с 12-й до 8-й недели. После этого клиническая картина заболевания улучшилась. Через 12 недель клиническая ремиссия достигнута 8 (72,7%) пациентами, клинический ответ сохранялся у 2 (18,2%) больных БК. Большинство пациентов с клинической ремиссией на 12-й неделе также достигли заживления слизистой оболочки. На 12-й неделе эндоскопическое исследование было проведено 6 пациентам, из них у 5 (45,4%) была диагностирована эндоскопическая ремиссия (SES-CD ≤4). Через 12 недель у всех пациентов, ответивших на терапию УСТ, ИАБК снизился в среднем с 425,0±49,3 до 128,6±110,6 балла, а индекс эндоскопический активности болезни Крона – с 7,8±2,4 до 3,2±1,2 балла. Уровень С-реактивного белка при этом уменьшился в среднем с 35,1±34,3 до 6,6±3,8 мг/л. Фекальный кальпротектин снизился в среднем с 1382,0±474,2 до 405,0±47,3 мкг/г. На 48-й неделе исследования были обследованы 10 пациентов, у 7 (63,6%) из которых отмечена эндоскопическая ремиссия (SES-CD ≤4) и полное заживление повреждений слизистой оболочки кишки. Троим пациентам не удалось достичь полной клинико-эндоскопической ремиссии, большинство из них ранее получали более 3 ГИБП – 3 анти-ФНО-α препарата, зарегистрированных в РФ с целью лечения БК, и блокатор интегрина α4β7. Следует отметить, что 10 (90,9%) пациентов к моменту завершения анализа, достигших клинической ремиссии после индукционного курса УСТ, сохранили ее к 48-й неделе наблюдения.
Заключение. Клиническое наблюдение за небольшой группой больных БК, как и предшествовавшие многоцентровые исследования, продемонстрировало высокую эффективность УСТ в индукционной и поддерживающей терапии когорты больных тяжелыми и среднетяжелыми формами БК, резистентными к базисным препаратам и ГИБП.
Введение
Болезнь Крона (БК) – хроническое рецидивирующее заболевание желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующееся трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением с развитием местных и системных осложнений [1].
Эпидемиологические исследования свидетельствуют о значительном росте заболеваемости БК в последние десятилетия, а также о больших расходах на лечение этих больных. В странах Северной Европы, Западной Европы и США отмечаются более высокие темпы заболеваемости язвенным колитом (ЯК) и БК, чем в остальном мире. По последним данным, в США и Европе зарегистрировано более 3 млн больных воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) [2—5]. Ежегодно в США регистрируется 70 тыс. новых случаев ВЗК, 50% из них приходится на ЯК, 50% — на БК.
Согласно последним данным, распространенность БК в Северной Америке составляет 201 случай на 100 тыс. населения, в Европе — 322 на 100 тыс. Заболеваемость БК в Северной Америке составляет 26 на 100 тыс., в Европе — 12,7 на 100 тыс. Заболеваемость мужчин и женщин сопоставима, причем пик заболеваемости приходится на активный возраст от 20 до 40 лет [3], что делает БК социально значимым заболеванием.
Принципы лечения БК включают назначение лекарственных препаратов, хирургическое лечение и диетотерапию [6].
Всем пациентам с БК рекомендовано определять вид консервативного или хирургического лечения на основании тяжести текущей атаки, протяженности и локализации воспаления в желудочно-кишечном тракте, наличия внекишечных проявлений и кишечных осложнений (стриктура, абсцесс, инфильтрат), длительности анамнеза, эффективности и безопасности ранее проведенной терапии, а также риска развития осложнений БК.
В настоящее время цели терапии БК соответствуют стратегии «лечения до достижения цели» («trеat to target») [7], предполагающей индукцию ремиссии и ее поддержание без глюкокортикостероидов (ГКС), профилактику осложнений и предупреждение операции. При этом актуален вопрос своевременного назначения хирургического лечения при прогрессировании процесса и развитии опасных для жизни осложнений.
Для сохранения длительной ремиссии больной БК должен оставаться на постоянной противорецидивной терапии, т.к. у 70% пациентов БК имеет прогрессирующий характер, а через 20 лет у 50% больных развиваются осложнения (стриктуры, абсцессы, фистулы, флегмоны), гормональная зависимость при этом формируется у 30% пациентов. Через 10 лет от момента постановки диагноза 55% пациентов с БК требуется хирургическое лечение, а через 5 лет от первого оперативного вмешательства у половины больных развивается рецидив заболевания [8].
Признание того, что хроническое и «нелеченое» воспаление (даже если оно протекает бессимптомно) в итоге приводит к неблагоприятным исходам заболевания, изменило подходы к терапии и мониторингу БК: в настоящее время признается, что раннее вмешательство и тщательный мониторинг могут предотвратить осложнения этого заболевания [9].
Появление генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) значительно влияло на длительность ремиссии, частоту рецидивов и развитие осложнений БК. Внедрение их в лечебную практику позволило эффективнее преодолевать гормонорезистентность и гормонозависимость БК, снижать риск развития рецидивов, уменьшать частоту оперативных вмешательств, а также повышать качество жизни больных [10]. Однако часть пациентов с БК не отвечают на терапию блокаторами фактора некроза опухоли α (ФНО-α), причем первичная неэффективность терапии ФНО-α достигает 10–20% [11, 12]. Кроме того, 17—22% пациентов, первоначально ответивших на терапию блокаторами ФНО-α, прекращают лечение в связи с вторичной потерей ответа на лечение или развитием нежелательных явлений [11, 12], а в 19–40% случаев больным требуется повышение дозы препарата или уменьшение интервалов между его введениями [11].
В случае неудачи терапии первым анти-ФНО-α-препаратом чаще всего осуществляется перевод пациента на другой блокатор ФНО-α. Ответ на второй блокатор ФНО-α зависит от многих факторов. Эффективность терапии вторым блокатором ФНО-α зависит от причины перевода пациента с одного лекарственного препарата этой группы на другой, включая непереносимость препарата, первичную или вторичную неэффективность ГИБП. Анализ объединенных данных свидетельствует, что в случае первичной неэффективности терапии ремиссия на втором анти-ФНО-α-препарате достигается в 30% случаев, при вторичной неэффективности терапии первым анти-ФНО-α-препаратом ремиссия на втором анти-ФНО-α-препарате достигается в 45% случаев, при развитии нежелательных явлений на приеме первого анти-ФНО-α-препарата ремиссия после перевода пациента на другой анти-ФНО-α-препарат достигается в 61% случаев [11]. Также существует проблема гормонозависимости и гормонорезистентности, которые развиваются почти у половины пациентов [13].
Таким образом, существует потребность в разработке новых видов препаратов для лечения больных БК, которые позволили бы добиваться быстрой индукции клинической ремиссии, снижать риск иммун...
