Эффективность защиты яичников при проведении химиотерапии у женщин с лимфомой Ходжкина

Цель исследования. Выявить основные факторы риска истощения фолликулярного резерва яичников у женщин с лимфомой Ходжкина (ЛХ) до проведения противоопухолевой терапии и оценить эффективность защиты яичников препаратами комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ). Материал и методы. У 236 женщин репродуктивного возраста с ЛХ проводили оценку функции яичников с помощью анамнестического, гормонального и ультразвукового методов до полихимиотерапии (ПХТ) и через 4–6 мес после ее окончания С целью защиты яичников 52 женщины принимали КОК, 24 – а-ГнРГ золадекс. Результаты. Сохранность менструального цикла после ПХТ зависела от возраста женщин (р=0,000001), наличия симптомов интоксикации (р=0,04), стадии заболевания (р=0,00004), общего состояния больных (р=0,002), наличия анемии (р=0,04), альбуминемии (р=0,008) и от облучения пахово-подвздошных лимфатических узлов (р=0,003). Выявлено прогностическое значение гипоэстрогении и снижения уровня ингибина В для развития постхимиотерапевтической аменореи, определены пороговые значения этих гормонов. В группе женщин, получавших терапию высокими дозами циклофосфана, гормональная защита яичников в 2,5 раза снизила частоту аменореи (р=0,007). Частота сохранения нормальной менструальной функции была статистически значимо выше в группе женщин, получавших а-ГнРГ (р<0,001).

Исследование проведено при поддержке гранда Президента РФ № MD-3827.2011.7.

Появление новых, более эффективных программ лечения онкологических заболеваний существенно увеличило не только длительность жизни больных, но и число излечившихся. Эти достижения заставили онкологов и врачей других специальностей задуматься о качестве жизни пациентов. Использование лечебных программ последнего поколения при лимфоме Ходжкина (ЛХ) позволило достичь 10-летней общей выживаемости, превышающей 90% независимо от стадии заболевания [1, 8, 9]. При этом, по данным как отечественной, так и зарубежной литературы, беременность и роды не влияют на течение ЛХ, длительность и качество жизни пациенток [1, 4, 8, 11]. Таким образом, вполне понятен возрастающий интерес врачей и пациентов к возможности сохранения менструальной и детородной функций у женщин с ЛХ.

Проведение химиотерапии у пациенток с ЛХ без защиты яичников может вызвать стойкое нарушение функции последних, вплоть до аменореи, приводящей к обменно-эндокринным нарушениям, урогенитальным атрофическим процессам, увеличению числа сердечно-сосудистых заболеваний, раннему атеросклерозу и остеопорозу [3–5, 7, 10, 13]. После целого ряда программ химиотерапии, особенно содержащих высокие дозы алкилирующих препаратов, у 50–70% пациенток репродуктивного возраста наступает преждевременная менопауза и детородная функция не может быть реализована [5]. В последнее время обсуждаются различные способы защиты яичников во время проведения химиотерапии. Они включают в себя как фармакологические методы, такие как снижение
секреции гонадотропинов и подавление цикличности функции яичников при помощи агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) или комбинированных оральных контрацептивов
(КОК), так и криоконсервацию ооцитов, эмбрионов или ткани яичника [2–5, 7, 13].

Цель работы выявить основные факторы риска, приводящие к истощению фолликулярного резерва яичников до проведения противоопухолевой терапии; определить схемы полихимиотерапии (ПХТ), при которых необходимо проводить защиту яичников; оценить эффективность защиты яичников препаратами КОК и а-ГнРГ.

Материал и методы исследования

Оценка характера менструальных циклов (МЦ) проведена у 236 женщин с ЛХ (средний возраст 25,2±5,5 года), получавших различные схемы ПХТ, а также лучевую терапию (ЛТ) в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1968 по 2009 г. Из 236 женщин с ЛХ 76 получали малотоксичную для функции яичников ПХТ (суммарная доза циклофосфана <8 г). Остальные 160 женщин получали лечение по программам, в которых суммарная доза циклофосфана превышала 8 г. Сравнительный анализ методов защиты яичников (КОК или а-ГнРГ) проведен у 82 из 236 женщин, получавших лечение по программе ВЕАСОРР-стандартный – от 4 до 8 циклов, в которой суммарная курсовая доза циклофосфана равна или превышает 8 г. 1-я группа – 52 женщины с целью защиты яичников принимали КОК непрерывно на протяжении всего лечения; 2-я группа – 24 пациентки получали а-ГнРГ – золадекс (6–8 подкожных введений 1 раз в 28 дней); 6 пациенток отказались от защиты яичников. Тринадцати больным золадекс вводили в I фазу МЦ, и до начала терапии проходило около 2 нед, остальным – за несколько дней до менструации. Период наблюдения за женщинами 1-й группы составил 9 лет (с 2000 по 2009), 2-й группы – 5 лет (с 2004 по 2009). Проведение гормонального скрининга и ультразвукового исследования (УЗИ) матки и яичников через 4–6 мес после окончания терапии ЛХ проведено у 24 женщин 1-й группы
и у 20 женщин 2-й группы. Контрольную группу составили 37 здоровых женщин репродуктивного возраста без нарушений МЦ, обследованных в тот же период времени.

Для оценки функции яичников использовали анамнестические данные; УЗИ органов малого таза; исследование гормонального статуса на основе иммуноферментного анализа гормонов гипофиза: лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ), пролактина; половых стероидных гормонов (эстрадиола, прогестерона, тестостерона) и ингибина В в сыворотке крови.

Статистическую обработку результатов проводили методом однофакторного дисперсионного анализа. В связи с отличием исследуемых биохимических показателей от нормального распределения Гаусса при статистической обработке использовали непараметрические тесты: тест Вилкокосона для парных сравнений показателей; критерий χ2 для оценки различий частот; тест корреляции рангов Спирмена (r ). Обработку результатов проводили на персональном компьютере с использованием пакета статистического анализа Analysis ToolPak-VBA и пакета программ Statistica for Windows, Release 4.3, STARSOFT Inc. Достоверность результатов подтверждалась непараметрическим методом Манна-Уитни; при множественных сравнениях рассчитывали точное значение уровня значимости р с помощью специальных тестов. Во всех случаях различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследования

При ретроспективном анализе, а также при проспективном исследовании удалось оценить характер МЦ до начала лечения ЛХ у 146 больных. До начала лечения регулярность МЦ не была нарушена у 130 (89,0%, медиана возраста составила 24 года) больных, а у 16 (11,0%, медиана возраста 23 года) женщин выявлены нарушения по типу олигоменореи или аменореи.

При проведении корреляционного анализа выявлена четкая зависимость нарушений МЦ до начала
лечения ЛХ от наличия В-симптомов (симптомов интоксикации) (р=0,0004): уменьшения массы тела
более чем на 10% (р=0,04), повышения температуры тела выше 38 °С (р=0,003), наличия профузных
потов (р=0,002), анемии (р=0,009), большого объема опухолевой массы (р=0,01), а также от числа
симптомов интоксикации (р=0,04). Регулярность МЦ до начала терапии ЛХ, по данным корреляционного анализа, не зависела от возраста пациенток в дебюте заболевания.

В последние годы предпринимаются попытки выявить группу больных, для которых защита яичников наиболее актуальна. С этой целью проводили исследование гормонального статуса как до, так и после лечения у 79 пациенток с ЛХ. Нормальный гормональный статус был подтвержден у 13 (65%) из 20 пациенток с ЛХ, включенных в исследование в фолликулярной (I) фазе и 20 (57,1%) из 35 – в лютеиновой (II) фазе.

При оценке частоты нарушений гормонального статуса оказалось, что преобладающим явилось снижение секреции яичниковых гормонов. Это выражалось в развитии гипоэстрогении у 22,2% пациенток, уменьшении продукции прогестерона у 28,6% и ингибина В – у 15,9% больных. Нарушение секреции гипофизарных гормонов было отмечено у 20,7% пациенток, оно было разнонаправленным, при этом наблюдались случаи как повышения, так и снижения уровней ФСГ и ЛГ по сравнению с соответствующими нормами. Гиперпролактинемия была обнаружена у 9,5% женщин, кроме того, были зарегистрированы 3 случая гипопролактинемии, сопутствующие нарушению МЦ. В це...

8>

Пылова И.В., Шмаков Р.Г., Демина Е.А., Любимова Н.В., Сметник В.П., Самойлова Т.Е., Махова Е.Е.