Экспрессия хемокинового рецептора CXCR4 в опухолевой ткани как дополнительный фактор прогноза больных раком ободочной кишки

Актуальность. Заболеваемость раком ободочной кишки (РОК) ежегодно растет. Несмотря на радикальные методы лечения, пациенты, имеющие благоприятные факторы прогноза (ранняя стадия, высокая дифференцировка опухоли), могут через –
12 месяцев иметь отдаленные метастазы и, наоборот, больные с неблагоприятными факторами прогноза (повышенный уровень ракового эмбрионального антигена после хирургического лечения, глубокая инвазия –T4) могут длительное время находиться в ремиссии. Вероятнее всего, это связано с процессами метастазирования опухолевых клеток, которые в данный момент времени изучены недостаточно хорошо. В частности, научный интерес представляет участие в процессе метастазирования цитокинов (хемокинов) и их рецепторов.
Цель исследования: изучение влияния экспрессии хемокинового рецептора CXCR4 в опухолевой ткани на показатель безрецидивной выживаемости у пациентов с РОК II (рT4N0M0) и III стадий (pT4N1-2M0).
Методы. В исследование были включены 113 больных: 53 с II стадией РОК (группа А) и 60 с III (группа Б). Медиана наблюдения за пациентами составила 60 месяцев. С момента наблюдения в различные сроки у части больных были диагностированы отдаленные метастазы, в связи с чем все пациенты в группах А и Б были разделены на подгруппы. У пациентов подгруппы 1 каждой группы в течение 60 месяцев не было зарегистрировано появления отдаленных метастазов при использовании стандартных методик наблюдения; у пациентов подгруппы 2 зарегистрировано прогрессирование процесса в виде появления отдаленных метастазов. Далее гистологические блоки всех пациентов были исследованы на экспрессию хемокиновых рецепторов CXCR4 иммуногистохимическим методом.
Результаты. Медиана безрецидивного периода была достоверно ниже в подгруппах пациентов с отдаленными метастазами, где выявлялась высокая экспрессия хемокиновых рецепторов в опухолевой ткани.
Заключение. Определение экспрессии хемокинового рецептора CXCR4 в опухолевой ткани может использоваться в качестве дополнительного прогностического фактора при планировании адъювантной химиотерапии больных РОК.

Введение

Заболеваемость раком ободочной кишки (РОК) как в мире, так и в нашей стране с каждым годом растет. За последние 20 лет в структуре онкологической заболеваемости РФ РОК переместился с шестого на второе место [1]. Радикальному лечению при I–III стадиях РОК в 2016 г. подлежали 63,6% пациентов: из них 68,7% – только хирургическому лечению и 31,3% – комплексному, включившему операцию и адъювантную химиотерапию (АХТ) [1]. Однако, как показывает практика, показатели выживаемости зависят не только от характера проводимого лечения, но и от биологических особенностей опухоли. В настоящий момент к известным прогностическим факторам, определяющим ранее метастазирование у больных после радикального лечения, относятся глубина опухолевой инвазии (параметр Т), статус регионарных лимфоузлов (параметр N), морфологическая дифференцировка опухоли, лимфоваскулярная или периневральная инвазия, края резекции, перфорация опухоли, уровень ракового эмбрионального антигена (РЭА) [2]. Отдельную когорту составляют пациенты с микросателлитной нестабильностью (MSI-H). Так, по результатам 17 исследований, пациенты с MSI-H при II стадии РОК имеют 5-летнюю выживаемость 90% только после хирургического лечения без проведения АХТ [3]. При этом, несмотря на соблюдение стандартов лечения, пациенты с благоприятными факторами прогноза (ранняя стадия, высокая дифференцировка опухоли) могут через 6–12 месяцев иметь отдаленные метастазы (ОМ) и, наоборот, пациенты с неблагоприятными факторами прогноза (повышенный уровень РЭА после хирургического лечения, глубокая инвазия – T4) могут длительное время находиться в ремиссии. С чем это связано? Вероятнее всего, с процессами метастазирования опухолевых клеток, которые до настоящего времени изучены недостаточно хорошо. Например, научный интерес представляет участие в процессе метастазирования цитокинов (хемокинов). Первым из их семейства был исследован хемокиновый рецептор 4 (CXCR4), и выявлена его связь с появлением метастазов в легких при раке молочной железы [4].

Хемокины были впервые идентифицированы в 1977 г. Так, первым из них стал CXC – хемокин 4. В настоящее время изучено 50 хемокинов, относящихся к 4 подсемействам, выявлено 20 хемокиновых рецепторов [5].

Основным механизмом действия хемокинов является индукция хемотаксиса многих типов клеток, кроме того, они являются необходимым компонентом для оптимальных межклеточных взаимодействий в иммунологическом ответе. В данный момент хемокины представлены в основном четырьмя большими семействами: СХС(а), СС(в), С(у) и СХ3С(8). Хемокины каждого из них взаимодействуют со своими поверхностными рецепторами: соответственно CXCR, CCR, CR, CX3CR [6].

Известно, что некоторые опухолевые клетки способны экспрессировать хемокиновые рецепторы, и это во многих случаях способствует усилению роста опухоли. Наибольшее количество работ посвящено изучению хемокинов семейства СХС, к которому относятся интерлейкин-8 (IL-8) и индуцирующий интерферон-γ-протеин-10 (IP-10), Mig, SDF-lcс, CXCL10, CXCL12 и др. [6, 7].

Рецептор CXCR4 экспрессируется многими опухолями и, как показывают исследования, ассоциируется с резким усилением ангиогенеза, развитием метастазов и более агрессивным течением опухолевого процесса, часто указанный рецептор обнаруживается в метастатических клетках [8, 9].

Таким образом, изучение зависимости метастазирования РОК от уровня экспрессии хемокиновых рецепторов в опухолевой ткани актуально.

Цель исследования: изучение влияния экспрессии хемокинового рецептора CXCR4 в опухолевой ткани на показатель безрецидивной выживаемости (БРВ) пациентов с РОК II (рT4N0M0) и III стадий (pT4N1-2M0).

Методы

Нами проведено открытое проспективное нерандомизированное исследование в параллельных группах, включи...

Р.В. Орлова, А.К. Иванова, Г.А. Раскин, С.И. Кутукова, А.В. Андросова, С.П. Эрдниев, Н.В. Жукова, Н.П. Беляк, Н.В. Попова, И.В. Авраменко, Н.Ю. Антимоник, Е.Ю. Зорина