Терапия №2 / 2023
Экспрессия рецепторов врожденного иммунитета TLR3 и TLR7 на уровне слизистых оболочек верхних дыхательных путей у пациентов с тяжелой формой COVID-19
1) ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» Минобрнауки России, г. Москва;
2) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Аннотация. Легкие человека выполняют критические функции в газообмене и представляют собой большую и сложную, но уязвимую поверхность слизистой оболочки, которая взаимодействует с множеством микроорганизмов в окружающей среде. Клетки легких, включая пневмоциты типа II и реснитчатые клетки эпителия дыхательных путей, являются основными мишенями инфекции SARS-CoV-2 в легких. Когда эти клетки подвергаются воздействию патогенов, врожденные иммунные сигнальные каскады инициируются рецепторами распознавания образов (PRR), которые включают несколько классов клеточных сенсоров, распределенных на клеточных мембранах и в цитозоле, чтобы обеспечить максимальное обнаружение вирусов на нескольких этапах цикла репликации, включая проникновение вируса и репликацию генома.
Целью представленной работы стало исследование профиля экспрессии и молекулярных механизмов распознающих молекул врожденного иммунитета в ответ на вирус SARS CoV-2, что в дальнейшем может быть использовано как один из способов контроля иммунной системы в ответ на действие возбудителя.
Материал и методы. В исследование были включены пациенты, переболевшие тяжелой формой заболевания COVID-19 (n=26). Контрольную группу (n=10) составили условно здоровые лица. Уровень экспрессии генов TLR3 и TLR7 определялся с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени с обратной транскрипцией.
Результаты и заключение. Наблюдается снижение экспрессионного профиля врожденных молекул распознавания на уровне слизистых оболочек верхних дыхательных путей в ответ на инвазию вируса SARS-CoV-2.
ВВЕДЕНИЕ
Заболевание COVID-19 связано со специфичной клинической картиной вследствие неэффективного ответа иммунной системы и высокого уровня провоспалительных цитокинов (включая интерлейкины 1, 6, 4, 10 и интерферон-гамма), известного как «цитокиновый шторм» [1]. Такой гипервоспалительный иммунологический ответ, вызванный инфекцией SARS-CoV-2, является результатом начального включения врожденного иммунного ответа, который формирует первую линию защиты от патогенов и, в свою очередь, стимулирует активацию адаптивного иммунитета [2]. По этой причине для достижения эффективного контроля над инфекцией крайне важно, чтобы иммунологический ответ был сбалансирован; это позволяет избежать как чрезмерного воспаления, оказывающего повреждающее действие (что наблюдается в легких пациентов с COVID-19), так и низкой активации иммунной системы, способствующей распространению вируса [3, 4].
Врожденный иммунитет идентифицирует компоненты вирусов («патоген-ассоциированные молекулярные паттерны», PAMP) с помощью паттерн-распознающих рецепторов (PRR) [5]. Взаимодействие PAMPs-PRR приводит к внутриклеточному сигнальному каскаду, необходимому как для реализации противовирусной активности за счет продукции интерферонов, так и для активации иммунной системы за счет секреции цитокинов [5]. Семейство PRR включает различные компоненты [6], участвующие в распознавании вирусных РНК-инфекций, такие как RIG-I-подобные рецепторы (RLR), например, RIG-I и MDA5, и Toll-подобные рецепторы (TLRs) [7]. Само по себе семейство Toll-подобных рецепторов (TLR) представляет собой мембраносвязанные PRR, которые обнаруживают молекулярные паттерны, связанные с вирусами, бактериями и грибами, на плазматической мембране и внутри эндосом [8, 9]. Миелоидная дифференцировка первичного ответа 88 (MyD88) и TIR-домен, который содержит адаптор, индуцирующий интерферон-бета (TRIF, также известный также как TICAM1), служат двумя основными путями передачи сигналов TLRs [10]. Белки TRAF и IRAK в сигнальных путях вызывают активацию ядерного фактора-kB (NF-kB) и регуляторного фактора интерферона (IRF), что, в свою очередь, приводит к продукции интерферонов (ИФН) 1-го типа и провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1 (ИЛ-1), ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и ИЛ-12 [11]. Например, TLR3 участвует в обнаружении многих РНК-вирусов и в изменении патогенеза заболеваний дыхательных путей, возникающих в результате респираторных вирусных инфекций, таких как IAV, респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и риновирусные инфекции [12, 13]. Базальные уровни экспрессии TLR3 обнаруживаются в тканях легких (альвеолярных клетках человека и бронхиальных эпителиальных клетках), а также в различных других популяциях иммунных клеток [14]. В клетках TLR3 прикрепляется к мембране эндосом, где распознает мотивы двухцепочечной РНК (дцРНК) от патогенов [15]. После связывания мотива дцРНК рецептор TLR3 димеризуется и рекрутирует адапторный белок TRIF [16]. Рекрутирование TRIF в эндосомы влечет за собой передачу сигналов для активации факторов транскрипции, включая IRF3 и NF-kB [17].
TLR7/8 представляют собой тандемно дуплицированные гены на Х-хромосоме, которые расположены в мембране эндосомы и распознают одноцепочечную РНК, и синтетические олигорибонуклеотиды, такие как имидазохинолин, имихимод и R-848 [18, 19]. Следовательно, они могли участвовать в распознавании генома SARS-CoV-2 [20]. Связывание поверхностного гликопротеина S на оболочке вируса можно обнаружить...
