Эпштейна–Барр вирусная инфекция: от инфекционного мононуклеоза до лимфопролиферативного заболевания

Аннотация. Вирус Эпштейна–Барр (ЭБВ) как представитель семейства герпесвирусов успешно и пожизненно персистирует в организме человека после инфицирования. Благодаря сложному жизненному циклу и комплексному взаимодействию с различными компонентами врожденного и адаптивного иммунитета ЭБВ способен использовать программы клеточной гибели и воспаления для собственных нужд. На сегодня описан и изучен пролиферативный потенциал ЭБВ; помимо латентной инфекции, он может вызывать развитие такого редкого заболевания, как хроническая активная ЭБВ- инфекция и целого ряда вирус-индуцированных неоплазм. В настоящем обзоре обобщены сведения об ЭБВ-инфекции, освещены изученные моменты взаимодействия внутри системы «вирус–макроорганизм», приведены клинические параллели. Безусловно, тема нуждается в дальнейшем всестороннем исследовании, и авторский коллектив, не претендуя на окончательность суждений, лишь хочет приоткрыть масштабы проблемы для широкого круга медицинских специалистов.

Вирус Эпштейна–Барр (ЭБВ), названный в честь своих первооткрывателей Майкла Энтони Эпштейна (Эпстайна) и его аспирантки Ивонны Барр, также известен как вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4) и относится к представителям субсемейства Gammaherpesviridae. Этим ДНК-вирусом инфицировано более 95% взрослого населения на земном шаре.

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

ЭБВ передается через слюну, инкубационный период колеблется от 4 до 8 нед. Первичной его мишенью служат В-лимфоциты, эпителиальные клетки слизистой ротоглотки и протоков слюнных желез; важную роль в патогенезе инфекции играет также инфицирование макрофагов и дендритных клеток [1, 2]. Человек в данном случае является единственным резервуаром вируса.

Источником ЭВБ-инфекции выступает больной или пациент с бессимптомной формой инфекции. Заражение происходит воздушно-капельным, контактным, реже половым, алиментарным и трансфузионным (трансплантационным) путем. Первичная встреча с вирусом может повлечь за собой острую инфекцию, называемую инфекционным мононуклеозом (ИМ), «поцелуйной болезнью» или «железистой лихорадкой» (ранее используемые термины), а может обернуться бессимптомной формой, приводящей к сероконверсии. Существует некоторая закономерность относительно возрастных групп риска по заболеваемости ЭБВ-инфекцией: так, в развивающихся странах чаще болеют дети младшего, дошкольного возраста, а в развитых – младшие школьники и подростки [3]. Согласно данным серологических скрининговых исследований, частота определения антител к ЭБВ возрастает с возрастом обследуемых (к 35 годам – более 90–95%), имеет тенденцию к большей встречаемости среди женщин, представителей неевропеоидной расы и лиц, проживающих в неблагоприятных социоэкономических условиях [4, 5].

Более поздний возраст первичного инфицирования ЭВБ ассоциирован с более частой регистрацией клиники инфекционного мононуклеоза и более тяжелым течением острой инфекции [6]. Типичным для представителей семейства герпесвирусов является установление пожизненной латентной инфекции после первичного инфицирования, при этом генетический материал вируса способен реплицироваться наряду с геномом организма-хозяина.

В настоящее время ЭБВ рассматривают как потенциального участника патогенеза целого ряда аутоиммунных заболеваний и неоплазм, таких как разнообразные лимфомы, лимфопролиферативные заболевания и эпителиальные опухоли [7, 8] (табл.).

Интересно то, что ЭБВ-ассоциированные злокачественные опухоли распределены географически неравномерно [21]. Подобные вариации, по крайней мере частично, исследователи объясняют генетическими особенностями хозяев (человек), факторами окружающей среды (климат, распространенность малярии), локальными особенностями диеты [7].

Разработка технологий высокопроизводительного секвенирования позволила выделять и секвенировать геномы ЭБВ из различных клинических образцов, таких как биоптаты различных опухолей и пробы слюны [22]. Результаты подобных работ позволили выдвинуть гипотезу, что конкретные ЭБВ-ассоциированные заболевания вызываются различными штаммами вируса [7, 23]. Например, эндемичная лимфома Беркита практически в 100% ЭБВ-позитивна и, как считают, неизменно ассоциирована с иммуносупрессивным состоянием на фоне ареала распространения малярийной инфекции [21, 24], т.е., весьма вероятно, этиологически зависит от факторов окружающей среды. Еще одна ЭБВ-ассоциированная опухоль – назофарингеальная карцинома (ЭБВ-позитивна более чем в 97% случаев) – наиболее распространена на юге Китая и в Юго-Восточной Азии [21, 25, 26]. При этом выделены генетические (отдельные HLA-аллели) [27], эпигенетические факторы, диетические особенности (высокий уровень употребления соленой рыбы), определяющие распространение в данных регионах определенных штаммов ЭБВ [7].

Еще одним типом подобных ЭБВ-ассоции­рованных опухолей является Т/ЕК-клеточная лимфома. Само по себе редкое заболевание, оно относительно часто встречается в Восточной Азии, включая Японию и Корею [28], где в то же время распространенность назофарингеальной карциномы относительно низкая. Таким образом, эндемические ареалы этих опухолей не совпадают. Подобные географические расхождения распространения опухолей на территории Азии окончательно не ясны. Предполагается, что онкогенные варианты ЭБВ, которые обнаруживают в образцах опухолей, отличны от таковых, выделяемых из лимфоидных клеток, и способны приводить к метилированию определенных участков хромосом хозяина. Это, в свою очередь, может запускать канцерогенез через подавление генов-супрессоров опухолевого процесса. Подобный механизм изучался на примере ЭБВ-ассоциированного рака желудка [7].

ВИРУС ЭПШТЕЙНА–БАРР И ЕГО ЖИЗНЕННЫЙ ЦИКЛ

Геном ЭБВ представлен линейной двухцепочечной ДНК (dsDNA) размером порядка 175 килобаз (175 kb – 175 тыс. пар нуклеотидов) (рис. 1). Эволюционируя параллельно с человеком, ЭБВ выработал множество стратегий выживания в клетках. Вирус способен копировать ключевые клеточные механизмы, такие как рецепторные сигнальные пути, репликация Д...

А.И. Мазус, Е.В. Цыганова, Н.В. Глухоедова, А.С. Жиленкова