Фактор роста фибробластов 23-го типа и хроническая болезнь почек

В данном обзоре обсуждается роль фактора роста фибробластов 23-го типа (ФРФ-23) в прогрессировании почечной дисфункции, а также его кардиоваскулярные эффекты у пациентов с хронической болезнью почек. Рассматриваются различия эффектов ФРФ-23 на додиализной стадии хронической болезни почек для диализных пациентов и реципиентов почечного аллотрансплантата.

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) в настоящее время признана как глобальная проблема. Около 10% населения развитых стран страдают ХБП. В развивающихся странах и странах третьего мира эта цифра еще выше. ХБП увеличивает риск преждевременной смерти. При этом на всех стадиях ХБП ведущей причиной летальности считается патология сердечно-сосудистой системы (ССЗ) [1].

У подавляющего большинства пациентов с ХБП имеет место гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) – важнейший фактор риска диастолической дисфункции, сердечной недостаточности (СН), нарушений ритма, внезапной смерти [2]. По сравнению с общей популяцией, где частота выявления ГЛЖ составляет около 15–20%, ХБП ассоциируется с ГЛЖ в 75–80% случаев. Это объясняется наличием факторов, присущих сугубо ХБП: анемия, ретенция натрия, гиперволемия, нарушение гомеостаза фосфора, наряду с традиционными (в первую очередь артериальной гипертензии – АГ) [3, 4].

Прорывом в изучении кардиоваскулярных осложнений при ХБП стало открытие гормона группы фосфотонинов, названного фактором роста фибробластов 23-го типа (ФРФ-23).

Первые сообщения о фосфотонинах появились в 1994 г. в исследованиях пациентов с опухоль-индуцированной остеомаляцией [5, 6]. В культурах опухолевых клеток был обнаружен термочувствительный фактор размером 10–30 кДа, который подавлял реабсорбцию фосфора в почках, главным образом в проксимальных извитых канальцах [5, 6]. В последующем он получил название «фосфотонин». В результате действия данного фактора нарастает почечная экскреция фосфора, снижается уровень фосфатов сыворотки крови, подавляется также секреция кальцитриола почками [5, 6]. Такое состояние характерно для пациентов с аутосомно-доминантным гипофосфатемическим рахитом (АДГР) и опухоль-индуцированной остеомаляцией [5, 6]. Еще до открытия ФРФ-23 в 2000 г. была высказана гипотеза, согласно которой у пациентов с АДГР имеет место мутация гена, продуцирующего фосфотонин, вероятно, и являющаяся причиной перечисленных выше изменений [7].

Спустя шесть лет фосфотонин был идентифицирован как член семейства ФРФ и назван ФРФ- 23-го типа [8]. По результатам серии исследований в 2000 г. группа T. Yamashita [8] установила, что ФРФ-23 синтезируется в вентролатеральных ядрах таламуса, а также в низких концентрациях в тимусе.

Y. Katoh et al. [9] обнаружили экспрессию ФРФ-23 в дендритных клетках. Однако ФРФ-23 главным образом секретируется остеоцитами и остеобластами костной ткани [10], откуда поступает в кровоток и действует как гормон [7, 11].

Физиологические эффекты ФРФ опосредуются их рецепторами (РФРФ), представляющими собой тирозинкиназы, кодируемые четырьмя различными генами (ФРФР1–ФРФР4) [12–15]. ФРФ-23 взаимодействует со всеми 4 рецепторами [12]. Однако аффинность ФРФ-23 ко всем этим рецепторам непрочна из-за наличия у него атипичного гепарин-связывающего домена [12, 16]. Несмотря на то что РФРФ повсеместно распространены в организме, точки приложения ФРФ-23 ограничиваются только почками и паращитовидными железами [12, 16]. ФРФ-23 действует путем связывания и активации соответствующих рецепторов при обязательном участии ко-рецептора Klotho [17, 18]. Экспрессия белка Klotho чрезвычайно высока в дистальных канальцах почек, паращитовидных железах и хориоидных узлах головного мозга [14, 15, 19]. Кроме того, посредством протеолитического расщепления Klotho отходит от поверхности клеток и поступает в кровоток. Растворимый белок Klotho действует (при этом независимо от ФРФ-23) на уровне клеток проксимальных канальцев как аутокринный фосфатурический энзим [20, 21].

Главной точкой приложения ФРФ-23 является РФРФ-Klotho-комплекс в почках. ФРФ-23 индуцирует экскрецию фосфата за счет подавления экспрессии IIa и IIc натрий-зависимых ко-транспортеров в проксимальных канальцах почек [22, 23]. ФРФ-23 снижает также всасывание фосфата в кишечнике за счет снижения уровня 1,25 дигидроксивитамина Д [1,25(OH)2D] посредством как подавления экспрессии 1-α-гидролазы, так и стимулирования экспрессии катаболической 24-гидроксилазы [24].

С другой стороны, витамин D сам контролирует образование ФРФ-23. В частности, показано, что у мышей происходит существенное нарастание уровня ФРФ-23 в плазме уже в течение нескольких часов после введения 1,25(OH)2D3 [25].

Подобный регуляторный механизм обратной связи между ФРФ-23 и витамином D был установлен и в клинических исследованиях: у диализных пациентов с вторичным гиперпаратиреозом внутривенное введение кальцитриола существенно повысило уровень ФРФ-23 в сыворотке крови [26, 27]. В то же время K. Wesseling-Perry et al. (2009) [28] установили, что значительное повышение уровня ФРФ-23 у пациентов на программном гемодиализе после внутривенного введения ПТГ не сопровождалось каким-либо изменением уро...

А.Н. Нимгирова, А.М. Есаян, И.Г. Каюков.