Фарматека №4-5 / 2023
Фармакогенетические маркеры безопасности галоперидола у подростков с острым психотическим эпизодом
1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия;
2) Пензенский государственный университет, Медицинский институт, Пенза, Россия;
3) Научный центр психического здоровья, Москва, Россия;
4) Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г.Е. Сухаревой, Москва, Россия
Актуальность. Фармакогенетическое тестирование считается эффективным методом прогноза безопасности фармакотера-пии. В настоящее время некоторые антипсихотики могут быть назначены с учетом результатов генотипирования, например галоперидол. Фармакогенетика безопасности галоперидола для подростков с острым психотическим эпизодом изучена в настоящий момент мало.
Цель исследования: выявление фармакогенетических предикторов нежелательных реакций галоперидола у подростков с острым психотическим эпизодом.
Методы. В проспективное обсервационное исследование были включены 56 подростков с диагнозом «острое полиморфное психотический расстройство». Наблюдение за пациентами проводилось в течение 14 дней. Все пациенты получали галоперидол в качестве основного вида фармакотерапии. Безопасность психофармакотерапии оценивалась при помощи шкал UKU Side Effects Rating Scale (UKU SERS), Sympson-Angus Scale (SAS), Barnes Akathisia rating scale (BARS). Полиморфные варианты генов CYP3A4*22 (rs2740574), CYP3A5*3 (6986A>G, rs7776746), CYP2D6*4,*9,*10 (rs3892097, rs1065852), ABCB1 1236C>T (rs1128503), 2677G>T/A (rs2032582), 3435C>T (rs1045642), COMT rs4680 (G>A – Val158Met), DRD3 rs6280 (C>T), DRD3 rs324026 (C>T), HTR2A rs6313 (T102C), ZNF804A rs1344706 (G>T), ANKS1B rs7968606 (C>T) определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени.
Результаты. Носительство полиморфного варианта COMT rs4680 (аллель Met) ассоциировалось с меньшей выраженностью нежелательных реакций со стороны психики. Наличие полиморфизмов HTR2A rs6313 и ZNF804A rs1344706 значимо ассоциировано с большим баллом шкалы UKU SERS. Носители полиморфного варианта HTR2A rs6313 (генотипы TC+CC) чаще жаловались на развитие тремора (37,2 против 0%, p=0,009). Носительство ABCB1 1236C>T и 2677G>T/A чаще ассоциировалось с наличием ортостатического головокружения (35 против 6,3%; p=0,028, ввиду неравновесного сцепления данные совпадают для обоих полиморфных вариантов). Частота развития ортостатического головокружения была значимо выше у носителей полиморфизма ZNF804A rs1344706 (37,5 против 12,5%; p=0,037). У носителей полиморфизмов DRD3 rs6280 и rs324026 реже развивалось «увеличение интенсивности сновидений».
Заключение. Увеличение риска нежелательных реакций на психофармакотерапию с использованием галоперидола наблюдалось при носительстве полиморфных вариантов HTR2A rs6313 (генотипы TC+CC), ABCB1 1236C>T и 2677G>T/A, ZNF804A rs1344706. Установлено, что носительство COMT rs4680 (аллель Met), DRD3 rs6280 и rs324026 ассоциировалось с меньшей выраженностью нежелательных реакций по сравнению с «дикими» генотипами.
Введение
Острый психотический эпизод – состояние, которое проявляется в виде бреда, галлюцинаций, спутанности сознания и аффективной неустойчивости [1]. Доказано, что антипсихотики облегчают психотические симптомы, предотвращают их рецидивы [2, 3]. Антипсихотики второго поколения в отличие от антипсихотиков первого поколения реже вызывают экстрапирамидные расстройства и чаще ассоциированы с метаболическими расстройствами, такими как дислипидемия, увеличение веса и сахарный диабет 2 типа [4].
Галоперидол – антипсихотик первого поколения. Его открытие в 1958 г. стало одним из величайших достижений психиатрии XX в. [5].
Галоперидол – одно из наиболее изученных и часто используемых средств лечения шизофрении, доступное в различных формах [6]. Хотя галоперидол – «старое» лекарство, его доступность в разных формах введения и высокая потентность объясняют частое применение [5]. Галоперидол довольно эффективен, в т.ч. у детей при лечении расстройств шизофренического спектра. Однако применение галоперидола может ассоциироваться с нежелательными реакциями [7]. Выраженность нежелательных реакций и эффективность галоперидола индивидуальны для каждого конкретного пациента. Выявление фармакокинетических и фармакодинамических факторов, лежащих в основе индивидуальной восприимчивости препарата, является задачей персонализированной медицины.
Прогнозирование эффективности и безопасности антипсихотиков на основе результатов фармакогенетического тестирования в настоящее время активно изучается [8]. Согласно исследованиям последних десятилетий, генетические полиморфизмы способны прогнозировать клинический ответ на терапию или нежелательные реакции, вызванные лекарственными препаратами [9]. Наиболее перспективными являются фармакокинетические генетические факторы, в частности гены изоферментов цитохрома P-450 (СYP). Для антипсихотиков наиболее актуально генотипирование CYP2D6 [10]. Cубстратами CYP2D6 являются более 70 лекарственных препаратов, в т.ч. и галоперидол.
Еще одним важным фармакокинетическим фактором служит транспортный белок P-гликопротеин (P-gp), кодируемый геном ABCB1. P-gp – эффлюксный транспортер, создающий барьер для ксенобиотиков. Большая активность P-gp ассоциирована с уменьшением биодоступности его субстратов, к таковым относятся многие лекарственный препараты [4].
Активность P-gp генетически детерминирована, определенные полиморфные варианты гена ABCB1 ассоциированы со снижением активности транспортера [11]. Но конкретно в отношении влияния ABCB1 на эффективность и безопасность галоперидола данные исследований противоречивы [12].
Галоперидол – конкурентный антагонист постсинаптических D2-рецепторов в головном мозге, а также антагонист 5-HT2-рецепторов [13]. Рецепторы дофамина D2 кодируются геном DRD2. Наличие полиморфных вариантов в гене DRD2 может приводить к изменению плотности рецепторов дофамина 2-го типа в стриатуме [14, 15]. Известно, что полиморфизм Taq1A (rs1800497; g.32806C>T) гена DRD2 снижает плотность рецепторов D2 полосатого тела и, вероятно, изменяет их аффинность к галоперидолу [13].
Продемонстрировано прогностическое значение полиморфного варианта CYP2D6*4 для переносимости галоперидола в одном из исследований [19].
Изучение фармакогенетических предикторов его эффективности и безопасности для подростков актуально, поскольку многие антипсихотики второго поколения не разрешены к применению до 18 лет [20, 21].
Цель исследования: выявление фармакогенетических предикторов нежелательных реакций и неэффективности галоперидола у подростков с острым психотическим эпизодом.
Методы
Дизайн исследования
Исследование одобрено заседанием локального этического комитета ФГБОУ ДПО РМАНПО «Российской медицинской академией непрерывного профессионального образования» Минздрава России (Протокол № 3 от 06.06.2018) и ГБУЗ «Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г.Е. Сухаревой» ДЗМ (Протокол № 2 от 14.06.2018).
Дизайн исследования: проспективное обсервационное исследование ассоциации фармакогенетических факторов с параметрами безопасности галоперидола для подростков с острым психотическим эпизодом.
В исследовании участвовали пациенты, госпит...
