Фармакогенетические подходы к оптимизации режимов микронутриентной поддержки в период прегравидарной подготовки

Актуальность. Поддержка репродуктивного здоровья женщин является одним из важнейших направлений развития здравоохранения в России, поскольку именно от здоровья будущих матерей зависит здоровье молодого поколения.
Цель исследования: оптимизация прегравидарной подготовки путем применения различных режимов микронутриентной поддержки с учетом фармакогенетических особенностей пациенток.
Методы. Наблюдательное исследование проведено в условиях амбулаторно-поликлинической практики. Участвовали 194 женщины в возрасте от 20 до 38 лет, обратившиеся с целью прегравидарной подготовки. В зависимости от корректирующей микронутриентной поддержки выделено 2 группы: 1-я группа принимала 451 мкг Метафолина с 2,6 мкг цианокобаламина; 2-я – 400 мкгфолиевой кислоты. Генотипирование полиморфных локусов MTHFR-677C>T, MTHFR-1298A>C, MTR-2756A>G, MTRR-66A>G проведено методом полимеразной цепной реакции. Количественный анализ уровня фолатов выполнен хемилюминисцентным иммунным методом. На фоне микронутриентной поддержки продолжительностью 3 месяца проводилась оценка динамики уровня фолатов в плазме крови. Основным инструментом анализа были описательная статистика и аналитические методы. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде среднего значения (M) и ошибки средней арифметической (±m). Статистическая достоверность различий оценивалась с использованием параметрического критерия Стьюдента. Для оценки соответствия распределений генотипов и для сравнения распределений частот генотипов в выборках использовали критерий χ2 Пирсона. При распределении данных, отличных от нормальных, групповой анализ проводился с использованием непараметрического критерия Вилкоксона и критерия Манна–Уитни. Значения считали статистически значимыми при р≤0,05. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета IBM SPSS Statistics 23.0. Для расчета χ2 Пирсона использована среда разработки Rstudio версии 1.0.143 для языка программирования R.
Результаты. Установлено, что оба режима эффективны для женщин с нормальными генотипами: MTHFR-677CС, MTHFR-1298AА, MTR-2756AА, MTRR-66AА, при которых отсутствует носительство редкой аллели, и для женщин с гетерозиготным вариантом носительства редкой аллели с генотипами MTHFR-677СT, MTHFR-1298АC, MTR-2756АG, MTRR-66АG. Женщинам с гомозиготным вариантом носительства редкой аллели с генотипами MTHFR-677ТT, MTHFR-1298СC, MTR-2756GG, MTRR-66GG только применение 451 мкг Метафолина с 2,6 мкг цианокобаламина обеспечивает эффективную микронутриентную поддержку. Заключение. На этапе прегравидарной подготовки целесообразен генетический скрининг для выявления редких аллелей полиморфизмов генов основных ферментов фолатного цикла. Это позволит персонализированно подойти к режиму микронутриентной поддержки и обеспечит оптимальную коррекцию с целью эффективной профилактики врожденных пороков развития и других осложнений беременности.

Введение

Поддержка репродуктивного здоровья женщин является одним из важнейших направлений развития здравоохранения в России, поскольку именно от здоровья будущих матерей зависит здоровье молодого поколения. По данным Росстата за 2020 г., в России около 31% новорожденных родились с различной патологией, частота врожденных аномалий развития продолжает оставаться высокой – 9,1% [1]. В качестве причин рассматриваются неблагоприятные экологические и социальные факторы, наличие отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза и экстрагенитальной патологии, недостаточная обеспеченность макрои микронутриентами, в т.ч. фолатами – ключевым компонентом профилактики врожденных пороков развития [2].

Фолиевая кислота (ФК) и ее соли фолаты представляют собой группу водорастворимых соединений, которые обозначаются как витамин В9. Применение ФК по 400 мкг в сутки регламентировано рекомендациями ВОЗ для прегравидарной подготовки всем женщинам. Доказано, что уровень фолатов в эритроцитах будущей матери выше 400 нг/мл (906 нмоль/л) соответствует наименьшему риску развития дефектов нервной трубки (ДНТ): частота ДНТ, связанная с этим порогом, составляет 0,8 (95% ДИ: 0,4–1,5) на 1000 рождений [3]. Однако этот вид исследования финансово затратен, технически сложно выполним и сопряжен с большой вероятностью ошибок в условиях не научноисследовательских лабораторий [4], поэтому в рутинной клинической практике чаще оценивают уровень фолатов плазмы крови. Согласно данным ВОЗ, уровень фолатов в эритроцитах 906 нмоль/л соответствует их уровню 7 нг/мл плазмы крови [3]. Фолатные коферменты участвуют как доноры или акцепторы одноуглеродной группы, необходимой для метилирования и репарации ДНК, синтеза нуклеотидных оснований, белков, фосфолипидов, нейротрансмиттеров [5, 6]. Человек не способен синтезировать фолаты и получает их преимущественно с питанием или путем саплиментации. Метаболически активным соединением, реализующим биологические функции в организме человека, является метилтетрагидрофолат, количество которого зависит от активности фермента метилтетрагидрофолатредуктазы, которая в свою очередь определяется полиморфизмом генов фолатного цикла [4, 5].

В популяции встречаются носители аллельных вариантов генов, кодирующих ферменты с измененной активностью, что приводит к изменению функционирования фолатного цикла. Наиболее изученными в настоящее время являются следующие полиморфизмы:

1. Полиморфизмы гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR677C>T и MTHFR-1298A>C). Установлено, что у пациентов при гетерозиготном носительстве редкого аллеля Т с генотипом MTHFR677CT снижается активность фермента примерно до 35%, у гомозигот MTHFR-677ТT – до 70% [7]. Полиморфизм MTHFR-1298A>C сопровождается снижением активности фермента примерно на 40% при гомозиготном носительстве редкого аллеля С у пациентов с генотипом MTHFR-1298CC [7].

2. Полиморфизмы гена В12-зависимой метионин-синтазы (MTR) и полиморфизмы гена метионин-синтазаредуктазы (MTRR). Нарушения в этой подсистеме приводят к накоплению гомоцистеина – промежуточного продукта обмена метионина в фолатном цикле [7, 8]. Для носителей редких аллелей генов MTR и MTRR происходит более выраженное снижение гомоцистеина в плазме в ответ на высокие дозы фолатов так же, как и при носительстве аллеля 677T гена MTHFR.

Доказано, что носители редких аллелей Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR-677C>T и С гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR-1298A>C для компенсации недостаточной функциональной активности ферментов и преодоления дефицита нуждаются либо в больших количествах ФК, либо в получении сразу уже активной формы ФК – Метафолина [8]. Метафолин® – синтетическое производное, созданное на базе 5-метил-тетрагидрофолата (5-MТГФ). Единственное различие между метафолином и 5-MТГФ — присутствие иона кальция (в организме полностью распадается на ионы кальция и 5-МТГФ). Метафолин® (кальциевая соль L-5метилтетрагидрофолиевой кислоты) — молекула, идентичная фолатам, содержащимся в пищевых продуктах и организме человека. Метафолин обладает более высокой биодоступностью и предпочтителен в случае наличия у пациента гомозиготного и/или гетерозиготного генотипов полиморфизма MTHFR. Еще одно преимущество етафолина заключается в том, что он не маскирует симптомы дефицита витамина В12 [8].

Цианокобаламин (витамин В12) необходим для поддержки функции фолатзависимого фермента метионинсинтазы MTR для синтеза аминокислоты метионина из гомоцистеина. В последующем метионин используется для синтеза S-аденозилметионина – донора метильной группы, необходимого во многих биологических реакциях метилирования, включая таковое ДНК и РНК. Недостаточная функция метионинсинтазы при полиморфизмах гена В12зависимой метионинсинтазы (MTR) может приводить к накоплению гомоцистеина и увеличению риска развития мальформаций эмбриона и осложнений беременности [9].

Можно ли считать рекомендованное ВОЗ применение 400 мкг ФК в сутки «универсальным рецептом» для всех женщин, планирующих беременность? С...

Ших Е.В., Путинцева А.В.