Фарматека №11 / 2021
Фармакогенетические предикторы эффективности и безопасности антипсихотиков для подростков с острым психотическим эпизодом
1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия;
2) Пензенский институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Пенза, Россия;
3) Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г.Е. Сухаревой ДЗ Москвы, Москва, Россия
Обоснование. Более 80% детей и подростков испытывают нежелательные реакции на фоне приема антипсихотиков. Перспективно развитие персонализированного подбора фармакотерапии. Но фармакогенетических исследований влияния антипсихотиков на подростков проведено сравнительно намного меньше, чем у взрослых пациентов.
Методы. В исследование был включен 101 подросток с установленным диагнозом «острое полиморфное психотическое расстройство» на момент поступления (F23.0-9, согласно МКБ-10). Все пациенты принимали антипсихотик в качестве основной терапии. Оценка эффективности и безопасности фармакотерапии проводилась на 14-й день. Применялись психометрические шкалы CGAS, PANSS, CGI-S и CGI-I, а также шкалы по оценке безопасности терапии: UKU SERS, SAS, BARS. Всем участникам исследования было проведено фармакогенетическое тестирование фармакокинетических и фармакодинамических факторов. Оценка прогностической значимости фармакогенетических факторов для эффективности и безопасности фармакотерапии была проведена при помощи регрессионного анализа в программе SPSS Statistics 21.0.
Результаты. «Промежуточный» метаболизм CYP2D6 на уровне тенденции к достоверности повышал риск развития побочных эффектов (ОШ=2,616, 95% ДИ: 0,950–7,203; p=0,063). Носительство HTR2A rs6313 сочеталось с меньшим баллом подшкалы UKU SERS «Прочие симптомы» (β=-0,289; p=0,003) и объективной оценкой по шкале выраженности акатизии BARS (β=-0,217; p=0,029). У носителей DRD3 rs324026 отмечен меньший балл шкалы акатизии BARS (β=-0,349; p=0,004); носители DRD3 rs6280 отличались меньшим баллом шкалы выраженности экстрапирамидных симптомов SAS (β=-0,351; p=0,003). Носительство ANKS1B rs7968606 ассоциировалось с большим баллом шкалы SAS (β=0,237; p=0,017).
Заключение. Предложен алгоритм персонализированного выбора антипсихотика для подростков с острым психотическим эпизодом на основе фармакогенетического тестирования CYP2D6*4, *10, DRD3 rs324026 (аллель C), DRD3 rs6280 (аллель C), HTR2A rs6313 (генотип TT) и ANKS1B rs7968606 (аллель T).
Введение
Острым психотическим эпизодом называют состояние измененного восприятия реальности, которое наступает внезапно и приводит к существенной дезадаптации человека [1]. Эндогенным психотическим эпизодом считается состояние, при котором не выявляется этиологический фактор [1]. Острый психотический эпизод принято рассматривать в рамках эндогенных психических расстройств. Наиболее распространенным из них является шизофрения [1].
В качестве основной терапии острого психотического эпизода у детей и взрослых рекомендованы антипсихотики [2]. Рекомендуется применение минимальных эффективных дозировок антипсихотиков, особенно при первом в жизни психотическом эпизоде [3–4]. Улучшение наступает у 80% пациентов, хотя полная ремиссия вероятна лишь у 30% [5].
Антипсихотики – класс препаратов, действие которых реализуется путем блокады рецепторов дофамина [6]. Выделяют две основные группы антипсихотиков: первой генерации (АПГ) и второй генерации (АВГ). При применении АПГ часто наблюдаются экстрапирамидные симптомы, седация, гипотензия за счет выраженной блокады рецепторов дофамина [7]. АВГ отличаются от них более выраженными метаболическими и гормональными нарушениями [8]. Последнее связано с более широким спектром аффинности: к рецепторам дофамина 1–4-го типов (D1–D4), рецепторам серотонина различных типов (HTR2A, HTR2C, HTR1A, HTR1B и др.) [9].
Многочисленные сравнительные исследования установили, что АПГ сопоставимы по эффективности с АВГ у подростков с расстройствами шизофренического спектра, при этом имеют менее выраженные нежелательные реакции (НР) и меньший процент выбывших из исследований [10]. Стоит отметить, что не выявлено значимых отличий по степени редукции негативной симптоматики между антипсихотиками первой и второй генераций, зато АПГ лучше воздействуют на продуктивные психотические симптомы [11].
Поэтому, несмотря на общую тенденцию заменять АПГ на АВГ в качестве первой линии терапии, применение «старых» препаратов имеет право на существование при лечении психотических расстройств. Но АВГ ввиду их лучшей переносимости рекомендуется рассматривать в первую очередь при лечении детей и подростков [11].
Более 80% детей и подростков испытывают те или иные НР на фоне приема антипсихотиков [11]. Мета-анализы M.R. Stafford et al. (2015) и Y. Bai et al. (2019) продемонстрировали, что дети более склонны к НР на фоне приема антипсихотиков по сравнению со взрослыми [12, 13]. Хорошо иллюстрирует картину безопасности исследование M. Bioque et al. (2016), в котором участвовали пациенты от 7 до 35 лет с первым психотическим эпизодом. У 35% пациентов наблюдалась хотя бы одна НР [14].
С учетом сложностей, связанных с эффективностью и безопасностью антипсихотиков, перспективно развитие персонализированного подбора фармакотерапии. Фармакогенетика на сегодня является наиболее доступной и изученной технологией персонализации.
Фармакогенетика является наукой о влиянии генотипа пациента на эффективность и безопасность фармакотерапии. На сегодня психотропные препараты активно изучаются в фармакогенетических исследованиях. Благодаря этому уже существуют рекомендации по подбору некоторых антипсихотиков и антидепрессантов на основании фармакогенетического тестирования [15]. Но фармакогенетических исследований влияния психотропных препаратов на детей и подростков сравнительно намного меньше, чем у взрослых пациентов [16].
Наиболее актуальные сведения об ассоциациях CYP2D6 с исходами приема антипсихотиков подростками содержит систематический обзор A.A. Maruf et al. (2020) [17]. Основным выводом является доказанное влияние генотипа CYP2D6 на плазменную концентрацию антипсихотиков и риск НР, преимущественно метаболических при приеме рисперидона [17]. Большинство работ, включенных в систематический обзор A.A. Maruf et al. детей с расстройствами аутистического спектра [17].
Учтя явный дефицит фармакогенетических исследований антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом, нами было проведено собственное исследование. Его результаты были изложены ранее [18–22].
В настоящей работе предложен алгоритм выбора антипсихотика для подростков с острым психотическим эпизодом на основе результатов фармакогенетического тестирования. Данный алгоритм сформирован нами на основе синтеза полученных результатов и проведения регрессионного анализа.
Методы
Исследование было одобрено заседанием локального Этического комитета ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ (Протокол № 6 от 13.06.2018).
В исследование был включен 101 подросток с установленным диагнозом «острое полиморфное психотическое расстройство» на момент поступления (F23.0-9, согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра). Включение проводилось в срок от 1 до 3 дней после госпитализации пациента в психиатрическую больницу. Каждый пациент или его законный представитель подписал добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Все пациенты идентифицировали себя этнически русскими. Персональные данн...
