Фармакокинетические особенности силденафила в форме спрея для здоровых мужчин в зависимости от приема пищи

Цель: в целях оценки биоэквивалентности и преимуществ новой лекарственной формы ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа, силденафила, проведено два открытых исследования на здоровых добровольцах-мужчинах.
Материалы и методы. В открытом рандомизированном перекрестном исследовании проведено сравнение фармакокинетики после однократного приема силденафила в дозировке 50 мг натощак в новой форме спрея (тестируемый препарат) и в традиционной таблетированной форме (препарат сравнения) на 44 добровольцах (от 18 до 43 лет). Для оценки влияния приема пищи на фармакокинетику проведено открытое нерандомизированное исследование на 6 здоровых добровольцах-мужчинах (от 23 до 35 лет), которые поэтапно получали силденафил (50 мг) после приема пищи: 1) спрей под язык не запивая, 2) спрей в рот запивая и 3) таблетированная форма запивая. Для фармакокинетического анализа проведен забор крови в течение 24 ч. Концентрация силденафила в плазме крови определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ/МС/МС). Основные параметры оценки: скорость (максимальное измеренное значение концентрации; Cmax) и степень абсорбции (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» за период наблюдения; AUC0–t) после однократного приема препаратов. Дополнительно оценивались фармакокинетические профили биодоступности силденафила и его активного метаболита, N-десметилсилденафила, а также безопасность препаратов.
Результаты. При сравнении препаратов натощак 90% доверительных интервалов (ДИ) отношений средних значений Cmax и AUC0–t силденафила составили 82–106 и 82–101% соответственно. Выявлено более раннее достижение максимальной концентрации силденафила при приеме тестируемого препарата по сравнению с референтным препаратом (51 и 62 мин соответственно, Z-value=-2,25, p-значение=0,0244). Кроме того, показано, что при приеме Виагры после приема пищи определение силденафила в плазме отсрочено (через 30 мин) по сравнению с тестируемыми препаратами (через 10 мин), однако статистически значимых различий по показателю Tmax между препаратами не выявлено. В двух исследованиях большинство нежелательных явлений были легкой или средней степени тяжести и разрешались без последствий.
Обсуждение и выводы. Доказана биоэквивалентность новой лекарственной формы, спрея силденафила, с традиционной формой по показателям биодоступности и выявлены преимущества альтернативной формы по показателю скорости эффекта. Например, при приеме спрея показано более раннее достижение максимальной концентрации силденафила и более раннее его определение в плазме по сравнению с традиционной таблетированной формой. Результаты показывают, что новая лекарственная форма силденафила – надежная альтернативная терапевтическая опция для лечения эректильной дисфункции.

Введение. В настоящее время пероральные препараты группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) служат терапией первой линии лечения эректильной дисфункции [1]. В России доступны четыре препарата: силденафила цитрат, тадалафил, варденафил и уденафил [2]. Силденафил относится к препаратам с самым быстрым началом действия. Он с успехом применяется в дозировке от 25 до 100 мг пациентами с эректильной дисфункцией вне зависимости от ее этиологии и длительности существования [3], в том числе пациентами с сопутствующей соматической патологией [4, 5]. Препарат отвечает основным требованиям, предъявляемым к препаратам перорального лечения: простой и незаметный прием в течение сравнительно короткого промежутка времени до сексуальной активности, высокая эффективность, хорошая переносимость, высокая селективность фармакологического действия, отсутствие влияния на ЦНС, быстрое всасывание и короткий период полураспада, обеспечивающий необходимую продолжительность действия [2].

С недавнего времени стали доступными альтернативные лекарственные формы ингибиторов ФДЭ-5, обладающие рядом преимуществ: не требуют проглатывания таблеток, обеспечивая удобство применения, позволяют избегать появления неприятных ощущений, возникающих при проглатывании [6]. В 2019 г. в России был зарегистрирован силденафил в новой лекарственной форме в виде спрея [12]. С целью оценки фармакокинетики силденафила в форме спрея при приеме натощак и после приема пищи проведено два открытых исследования.

Материалы и методы. Препараты. Действующим веществом тестируемого (T) и референтного (R) препаратов является силденафил. Тестируемый препарат в лекарственной форме «спрей для приема внутрь дозированный (12,5 мг/доза)» представляет собой водно-спиртовой раствор силденафила. В связи с тем что в рамках изучения биодоступности различные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением признаются одной и той же лекарственной формой [7], в качестве референтного препарата использованы таблетки силденафила. Препараты принимали в дозе 50 мг, что обеспечивало минимальный риск возникновения побочных явлений и надежное определение концентрации действующего вещества.

Участники и дизайн исследований. Участниками исследования были взрослые мужчины с верифицированным диагнозом «здоров». Для определения наличия критериев включения и невключения в рамках скрининга проводился сбор демографических и антропометрических данных, сбор анамнеза, физикальный осмотр, инструментальные и лабораторные методы диагностики, включая клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, ЭКГ, тестирование для определения употребления психоактивных веществ (анализ мочи на психотропные и наркотические вещества, психоактивные лекарственные препараты и тест на наличие алкоголя в выдыхаемом воздухе). Все критерии включения и невключения для двух исследований перечислены в Приложении 1. Первое исследование было открытым рандомизированным (1:1) сбалансированным по количеству участников, перекрестным в двух последовательных периодах с однократным приемом внутрь натощак силденафила (спрей и таблетки) на 44 взрослых здоровых добровольцах. Опираясь на данные ранее проведенных исследований силденафила в таблетированной форме в дозировке 100 мг [8, 9], представлялось целесообразным включить в исследование 44 мужчины.

Исследование состояло из периода скрининга, двух периодов приема препаратов (период наблюдения составлял 34 ч) и отмывочного периода (7 дней). Препараты принимали, запивая водой. В каждом периоде у добровольцев проводился забор 22 образцов крови в количестве 5–6 мл в дискретные интервалы времени по следующей схеме: за 10–15 мин до приема препарата (00:00) и после приема препаратов через 15 мин (00:15), 30 (00:30), 40 (00:40), 50 мин (00:50), 1 ч (01:00), 1 ч 15 мин (01:15), 1 ч 30 мин (01:30), 1 ч 45 мин (01:45), 2 ч (02:00), 2 ч 20 мин (02:20), 2 ч 40 мин (02:40), 3 ч (03:00), 3 ч 30 мин (03:30), 4 (04:00), 5 (05:00), 6 (06:00), 8 (08:00), 10 (10:00), 12 (12:00), 16 (16:00) и 24 (24:00) ч.

Поскольку при назначении препарата режим приема пищи не регламентирован [12], а предыдущие исследования проводились натощак, представляло интерес изучение фармакокинетики в связи с приемом пищи. Проведено открытое нерандомизированное исследование, в ходе которого каждый доброволец (n=6) поэтапно получал 50 мг силденафила: 1) спрей под язык после приема пищи не запивая, 2) спрей в рот не вдыхая, после приема пищи запивая водой (200 мл) и 3) таблетку после приема пищи запивая. Исследование состояло из скрининга, трех этапов приема препаратов (каждый период наблюдения составил 24 ч) и двух отмывочных периодов (по 3 дня). На каждом из этапов исследования у добровольцев проводился забор 24 образцов крови по 4 мл: до приема препарата (в 00:00) и после приема препаратов через 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 мин, 1 ч, 1 ч 15 мин, 1 ч 30 мин, 1 ч 45 мин, 2 ч, 2 ч 20 мин, 2 ч 40 мин, 3 ч, 3 ч 30 мин, 4 ч, 5, 7, 9, 12, 16 и 24 фч. Исследования проводили с 5 по 25 октяб...

Г.Г. Кривобородов, К.А. Захаров, В.Б. Василюк, Г.Г. Родионов, М.В. Ветрова