Фармакологическая нейромодуляция в комплексной репаративной терапии при ишемическом инсульте: исследование «COMplex Repair in Ishemic Stroke-Arm»

Обоснование. В пилотном исследовании методом навигационной стимуляции мозга (NBS) обнаружен эффект Церебролизина на моторный центр парализованных конечностей в виде изменений порога возбуждения нейронов в зоне интереса на магнитную стимуляцию и увеличения площади коры, реагирующей на стимуляцию. Приведенные факты стали основанием планирования нового исследования с применением Церебролизина в качестве потенциального модулятора нейрорепарации. Цель исследования. Оценка влияния препарата Церебролизин® в сочетании со стандартной терапией на динамику восстановления пареза верхней конечности пациентов с острым ишемическим инсультом в бассейне средней мозговой артерии. Методы. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности применения препарата Церебролизин® при остром ишемическом инсульте. В исследование планируется включить 30 пациентов по 15 в группы лечения и контроля. Пациенты рандомизируются в одну из групп: стандартной терапии в сочетании с применением инфузий Церебролизина либо стандартной терапии в сочетании с применением инфузий плацебо по предусмотренной протоколом схеме. Схема предусматривает два курса терапии: 50 мл Церебролизина, разведенных в 50 мл физ. р-ра, по одной инфузии Церебролизина/плацебо (100 мл физ. р-ра) в сутки в течение 10 дней, затем 7-дневный перерыв, затем повторный курс ежедневных инфузий Церебролизина/плацебо в течение 10 дней. Каждый пациент участвует в исследовании в течение 176–190 дней. Первичная конечная точка: динамика оценки функции кисти по результатам теста для руки Френчай. Заключение. Дизайн исследования открывает новое направление в изучении модулирующих свойств фармакологических средств в структуре терапии острой церебральной недостаточности от ранних часов до позднего восстановительного периода.

Введение

Ишемический инсульт – вторая по частоте причина смертности и инвалидизации во всем мире, главное – занимает первое место по инвалидизации. Инсульт – преобладающая причина инвалидизации (3,2 на 1000 населения). Наиболее частыми последствиями инсульта являются двигательные расстройства в виде параличей и парезов, чаще всего односторонних гемипарезов различной степени выраженности [1, 2].

В основе восстановления после инсульта лежат три основных процесса: изменения в очаге острого повреждения, нейропластичность и поведенческая компенсация [3]. Изменения в самом очаге состоят в разрешении отека ткани, воспалительного процесса, рассасывании некротизированных масс. Поведенческая компенсация подразумевает формирование когнитивной стратегии по максимальной компенсации дефицитарного состояния. Чрезвычайно важным механизмом восстановления нарушенных функций является постинсультная нейропластичность: совокупность различных процессов ремоделирования синаптических связей, направленных на оптимизацию функционирования нейрональных сетей. За счет нейропластичности, формирования новых синапсов, изменения активности тормозных нейронов, а также нейроногенеза функцию поврежденных участков коры головного мозга могут брать на себя рядом расположенные участки, а порой даже клетки противоположного полушария головного мозга. Реабилитационные программы и лекарственная терапия в подостром и восстановительном периодах инсульта направлены в первую очередь на стимуляцию процессов нейропластичности. Это направление терапии называют нейромодуляцией, т.е. воздействием, способствующим более полной и ранней реализации генетически предопределенного потенциала нейропластичности. Оно включает разные реабилитационные практики: кинезиотерапию, транскраниальную магнитную стимуляцию, лечение спастичности и применение фармакологических агентов с целью восполнения медиаторного дефицита или активации процессов нейрорепарации [4].

Низкомолекулярные пептиды свободно проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают многостороннее действие на центральную нервную систему (ЦНС), что определяет высокую эффективность и выраженную направленность действия при условии их очень малой концентрации в организме. Одним из наиболее известных препаратов нейротрофического ряда является Церебролизин – пептидный гидролизат вытяжки из головного мозга свиней [5].

В доклинических исследованиях показано, что Церебролизин стимулирует процессы нейропластичности путем усиления нейрогенеза, олигодендрогенеза и аксонального ремоделирования в периинфарктной области за счет эффекта акустического сигнала (hedgehog effect) [6–8]. Таким образом, одним из механизмов, обеспечивающих улучшение исходов инсульта у человека при лечении Церебролизином, может являться стимуляция нейропластичности [9].

Это предположение изучено в клиническом исследовании CARS [10].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании зарегистрирован статистически значимый положительный эффект Церебролизина в отношении восстановления двигательной функции верхних конечностей (шкала ARAT), способности к ходьбе (шкала GV), неврологических функций (шкала NIHSS), уровня повседневной активности (индекс Бартел, модифицированная шкала Рэнкина), степени нарушения речи (шкала GKS), уровня депрессии (шкала GDS). В целом отмечено, что Церебролизин оказывает положительный эффект на функциональное состояние и общий исход во время ранней реабилитации пациентов после инсульта.

В ранее проведенном нами пилотном исследовании 3С (Stimulation for evaluation of the neuroprotective drug efficiency in patients after ischemic stroke) NCT01388738 (в печати) методом навигационной стимуляции мозга (NBS) [11] был обнаружен эффект Церебролизина на моторный центр парализованных конечностей в виде изменений порога возбуждения нейронов в зоне интереса на магнитную стимуляцию и увеличения площади коры, реагирующей на стимуляцию. Приведенные факты стали основанием для планирования нового исследования с применением Церебролизина ...

А.А. Белкин, А.М. Алашеев, Е.В. Праздничкова, Д.Г. Поздняков, А.И. Соболев