Фармакологическое действие и клиническое применение цитиколина: обзор экспериментальных данных и клинических исследований

Цитидин 5-дифосфохолин (ЦДФ-холин, или цитиколин) является незаменимым промежуточным веществом в биосинтезе структурных фосфолипидов в клеточных мембранах, в частности фосфатидилхолина. Обзор посвящен исследованиям препарата цитиколин. Освещены экспериментальные данные его влияния на травматическое повреждение и экспериментальный отек головного мозга, а также результаты клинического применения при черепно-мозговой травме и ее последствиях.

Введение

Цитиколин – это генерическое название фармацевтического вещества, представляющего собой цитидин-5-дифосфохолин (ЦДФ-холин), который идентичен естественному предшественнику фосфолипида фосфатидилхолина [1]. В центральной нервной системе (ЦНС) структурные фофолипиды нейрональной мембраны необходимы для адекватного созревания головного мозга [2–4], в т.ч. клеток астроглии [5]. Считается, что фосфатидилхолин важен для роста отростков нейронов и регенерации нервных клеток [6]. Фосфолипиды являются необходимым компонентом клеточных мембран и характеризуются высокой скоростью обновления обмена, что требует непрерывного синтеза этих веществ для обеспечения адекватной функции клеточных мембран и, следовательно, клеток [7–9]. Повреждение клеточных мембран и нарушение метаболизма фосфолипидов играют важную роль в патофизиологии отека головного мозга и черепно-мозговой травмы [11–14].

ЦДФ-холин – мононуклеотид, включающий в свой химический состав рибозу, цитозин, пирофосфат и холин, его химическая структура соответствует 2-окси-4-аминопиримидину [15]. ЦДФ-холин – необходимое промежуточное вещество в синтезе структурных фосфолипидов клеточных мембран, и образование этого вещества из фосфорилхолина является ограничивающей скорость реакцией в данном биохимическом процессе [16]. ЦДФ-холин также связан с метаболизмом ацетилхолина. Таким образом, введенный извне ЦДФ-холин служит экзогенным источником холина и цитидина. Холин участвует в нескольких нейрохимических процессах. Он представляет собой предшественника и метаболит ацетилхолина, играет роль в одноуглеродном метаболизме и является необходимым компонентом различных фософлипидов клеточных мембран [17]. Фракция цитидина после превращения в урилин используется в синтезе ДНК и РНК, синтезе компонентов мембран и гликозилировании, а также оказывает существенное влияние на пуринергические рецепторы [18].

Экспериментальные исследования действия цитиколина

Накоплено достаточное количество экспериментальных данных о действии цититколина при травматическом повреждении и отеке головного мозга. На экспериментальной модели черепно-мозговой травмы (ЧМТ) у обезьян Ogashiva et al. [18] выявили дозозависимую связь между дозой цитиколина и длительностью комы, которая становилась значимой при введении препарата в дозе 60 мг/кг (p<0,05). Изучая влияние разных активаторов метаболизма головного мозга Watanabe et al. [19], обнаружили, что цитиколин повышает активность включения и метаболизма глюкозы, снижает накопление лактата в головном мозге, а также индуцирует небольшое увеличение мозгового кровотока.

В исследовании реакции нервной ткани на контузионное повреждение M. Albergina et al. [11] выявили умеренное увеличение активности холинфосфотрансферазы, которое сопровождалось еще бóльшим увеличением активности фосфолипаз А2 и некоторых лизосомальных гидролаз. Они также обнаружили увеличение числа и размеров лизосом в период нейрональной регененрации. E. Arrigoni et al. [20] показали, что цитиколин полностью способен подавлять активацию фософолипазы А2, не нарушая при этом активность холинфосфотрансферазы. L. Freysz et al. [21] показали, что в дополнение к снижению активности фосфолипаз А1 и А2, цитиколин уменьшает высвобождение жирных кислот в условиях гипоксии, что дополняет его способность активировать ресинтез фосфолипидов, что согласуется с выводами еще ряда авторов. D.R. Algate et al. [22] изучали эффекты цитиколина на экспериментальной модели эпидуральной компрессии мозга у анестезированных кошек. Авторы отметили, что животные, которым вводили цитиколин, лучше переносили последствия механической компрессии головного мозга, чем животные контрольной группы. Они также обнаружили, что у животных, получавших лечение, дыхательные и сердечно-сосудистые изменения были менее выраженными, в связи с чем сделали вывод: цитиколин существенно уменьшает летальность при эпидуральной компрессии. Эти результаты согласуются с данными O. Hayaishi [23] и Y. Kondo [24], демонстрирующими улучшение электрической активности мозга после введения цитиколина кошкам, которым выполняли экспериментальную компрессию головного мозга, а также улучшение исходов в плане выживаемости животных.

F. Boismare [25] исследовал влияние терапии цитиколином на уровни катехоламинов в ЦНС на экспериментальной модели краниоцервикальной травмы без прямого удара (хлыстовая травма) и установил повышение уровня дофамина и снижение уровня норадреналина в головном мозге после травмы. Данный тип поражения вызывает устойчивую дизрегуляцию мозгового кровотока, а также нарушение поведения и обучения, связанных с ускоренным разрушением норадреналина в головном мозге после травмы. У животных, которым вводили цитиколин, травма не приводила к изменению концентрации этих аминов. Автор подчеркнул защитную роль цитиколина в связи с его стабилизирующим действием на концентрации катехоламинов в головном мозге.

C.E. Dixon et al. [26] провели анализ эффекто...

0,05).>

М.Е. Сергиенко