Фармакотерапия иммуновоспалительных ревматических заболеваний: новые возможности

Расшифровка иммунопатогенеза, расширение возможностей диагностики и разработка новых методов лечение иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ) является приоритетным направлением медицины XXI в. Особенно широко аутоиммунная патология представлена при ИВРЗ, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, системные васкулиты, связанные с синтезом антинейтрофильных цитоплазматических антител, синдром Шегрена, идиопатические воспалительные миопатии и некоторые др. В обзоре обсуждаются новые подходы к фармакотерапии ИВРЗ, связанные с ингибицией фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкина-6 (ИЛ-6), ИЛ-1β, ИЛ-17, ИЛ-23, перспективы применения ингибиторов янус-киназы в зависимости от преобладающих механизмов патогенеза – аутоиммунитета или аутовоспаления.

К основным формам иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ) относятся ревматоидный артрит (РА), спондилоартриты (СпА), системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (ССД), системные васкулиты (СВ), связанные с синтезом антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), синдром/болезнь Шегрена (СШ), идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) и некоторые другие. Расшифровка механизмов патогенеза этих заболеваний, расширение возможностей их ранней диагностики, разработка стратегии фармакотерапии (лечение до достижения цели – Treat To Target) в сочетании с разработкой широкого спектра инновационных противовоспалительных и иммуномодулирующих лекарственных препаратов (генно-инженерных биологических препаратов и химически синтезированных ингибиторов сигнальных молекул) относятся к крупным достижениям медицины XXI в. [1–4].

Наиболее распространенной и яркой формой ИВРЗ является РА, который характеризуется хроническим системным и локальным воспалением, вызывающим прогрессирующую деструкцию суставов, поражение внутренних органов и развитие коморбидной патологии (атеросклеротическое поражение сосудов, остеопороз, интерстициальное заболевание легких и др.), нередко определяющей прогноз заболевания [5, 6]. Этиология РА неизвестна, а патогенетические механизмы хронизации воспаления определяются сложным взаимодействием внешнесредовых и генетических факторов, ведущих к глобальной дисрегуляции механизмов врожденного и приобретенного иммунитета, которые развиваются задолго до клинической манифестации болезни [6, 7].

ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА

Среди генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), применяемых для лечения РА и других ИВРЗ (в первую очередь анкилозирующего спондилита и псориатического артрита), видное место занимают ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) [8, 9]. Эффективность этой группы средств (табл. 1) определяется универсальной ролью ФНО-α в иммунопатогенезе ИВРЗ и связана с подавлением активации «иммунных» клеток, синтеза «провоспалительных» медиаторов, матриксных металлопротеиназ, ангиогенеза, лимфоангиогенеза, остеокласт-опосредованной костной резорбции и др. [10]. В то же время необходимо принимать во внимание и важные «физиологические» функции ФНО-α, такие как защита от экзогенных и эндогенных патогенов, иммунорегуляция, регенерация тканей и др. Поэтому ингибирование ФНО-α может приводить к развитию нежелательных лекарственных реакций: инфекционных осложнений (в том числе оппортунистических инфекций), реактивации туберкулезной инфекции, индукции аутоиммунных реакций (волчаночноподобный синдром, демиенилизация, псориаз, саркоидоз), увеличению риска злокачественных новообразований, в первую очередь лимфопролиферативных опухолей [11]. Рациональная стратегия, направленная на повышение эффективности фармакотерапии ингибиторами ФНО-α (как и другими ГИБП), по крайней мере при РА, построена на их комбинации с метотрексатом (МТ). Последний обладает синергическими механизмами действия с ГИБП [12] и подавляет их иммуногенность (синтез антилекарственных антител) [13].

ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ ИНТЕРЛЕЙКИНА-6

В спектре цитокинов, принимающих участие в патогенезе ИВРЗ, важную роль играет интерлейкин-6 (ИЛ-6), который функционирует как аутокринный, паракринный и «гормоноподобный» «регулятор» разнообразных «нормальных» и «патологических» «иммуновоспалительных» процессов – острофазового ответа (синтеза белков острой фазы воспаления, лихорадка), врожденного и приобретенного иммунитета, гемопоэза, неоангиогенеза, ремоделирования костной ткани, функции нейроэндокринной системы и др. [14, 15]. Плейотропные биологические эффекты ИЛ-6 определяются уникальной сигнальной системой, включающей ИЛ-6-рецепторы (Р) и «нисходящие» (dowmstream) сигнальные молекулы – JAK-STAT (Janus kinases-Signal transducer and activator of transcription proteins), которые регулируют экспрессию генов широкого спектра цитокинов. ИЛ-6-Р состоит из 2 цепей: ИЛ-6-связывающая цепи (ИЛ-6-Рα) и трансмембранного белеп gp130 (130 kDa glycoprotein) (ИЛ-6-Рβ), который служит сигнальным рецептором. мИЛ6-Рα экспрессируется только на некоторых клетках (макрофаги, нейтрофилы, Т-клетки и др.), в то время как gp130 (ИЛ-6-Рβ) присутствует практически на всех клетках организма человека. В кровяном русле и тканях присутствует растворимая (р) форма ИЛ-6-Рα, которая предохраняет ИЛ-6 от ферментного расщепления, увеличивает продолжительность его жизни в сыворотке и в комплексе с ИЛ-6 обладает способностью связываться с gp130 и ...

Е.Л. Насонов