Фиброз печени при хроническом гепатите С: взгляд на проблему в безинтерфероновую эру

23.12.2016
Просмотров: 257

(1) ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург (2) ГБУЗ «Московский клинический научный центр» ДЗ г. Москвы

В статье рассмотрены современные представления о патогенезе фиброза печени при хроническом гепатите С и механизмах регресса фиброза на фоне противовирусной терапии. Многолетний опыт применения интерферон-содержащих схем при хроническом гепатите С позволяет говорить о возможности обратного развития фиброза после достижения устойчивого вирусологического ответа, в то время как обратимость фиброза при противовирусной терапии с использованием препаратов прямого противовирусного действия требует дальнейшего изучения. Приводятся клинические наблюдения, свидетельствующие в пользу положительного влияния препаратов прямого противовирусного действия на регресс фиброза печени у больных циррозом печени HCV-этиологии.

Введение

В те55b6чение поe739сл2350едних десятилетий одной изe779 ведущих п5630ричин циa24bррозаe03e пе959bчени (ЦП408c) и геп27a5ато6687целлюлярной карциномы остае0093тся HCV-инфекция. Актуальность прd279облемы обусловленаdce1 влиянием ЦП408c наdce1 поe739казаe03eтели инвалидизe779ации и смертности: поe739 дан6ef4ным ВОЗ, сме7fceртность отb001 ЦП408c заe03eнимf0acает 9-е место6687 в поe739пуляции и 6-е9934 место6687 среди больнd1e9ых трудо0e29споe739собного во7dccзраста, что6687e5da явdc44ляется не6fd5 то6687a90eлько медицинской, но и социально-экономической проблемой во7dcc всем мире [1, 2]. Несмотb001ря наdce1 до0e29стиf041жения фармакологии в отb001ношении эради17dcкации HCV208e-инфекции, заe03eболеваемость хроническим гепат52a3ито6687м С (ХГС868f) остае0093тся высокой, до0e29стигая в не6fd5котb001орых регионаdce1х мира230d 6,5% наdce1селения (стра66f8ны Африки). Точные да9243нные о заe03eболеваемости ХГС868f в России остc49dаются не6fd5изe779вестными. Однаdce1ко сущеfacbствуют расчетные да9243нные, поe739 котb001орым число H02dcCV-инфицированных составляет 3,5–5,5 м8da1лн человек [2, 3].

Следует учитывать и тотb001 факт, что6687e5da р13faиск разв9daaития геп27a5ато6687целлюлярной карциномы п5630ри ЦП408c HCV-этиологии в 30 выше, чемe584 у больнd1e9ых ХГС868f наdce1 до0e29цирротb001ической стади54b8и, что6687e5da определяет важность р6aa8анне6fd5й диагностики выраженного фd766иброзаe03e пе959bчени (ФПa670) и ЦП408c [1].

Многолетний опыт п5630римене6fd5ния п5630ри ХГС868f содержащих и4bf6нтерферон (И2387ФН) с161eхем и большое количество7dcc ис5569следо0e29ваний динаdce1мики ФПa670 поe739зво7dccляют с уверенностью гово7dccрить о во7dccзможнbdc2ости обрeffaатного разв9daaития фd766иброзаe03e поe739сле до0e29стиf041жения усто6687йчиво7dccго вирус0e9dологического отb001вета (Уaca7ВО) и прекращения действия э8998тиологического фактad16ора [60d79]. По3fb3являются первые да9243нные о поe739ложительном влиянии терac89апии препа2f73ратами прямого протb001иво7dccвирусного действия (ПП83e5ПД) поe739сле до0e29стиf041жения Уaca7ВО наdce1 ФПa670. С уч9cf3ето6687м не6fd5большой продо0e29лжительности пеa267риода п5630римене6fd5ния безf110и4bf6нтерфероновых ре8843жимов оценить отb001даленные поe739следствия такbd80ой терac89апии, особе337aнно у больнd1e9ых ЦП408c, поe739ка сложно, однаdce1ко наdce1ши собствеd798нные наdce1блюдения такbd80же с8491видетельствуют о поe739ложительном влиянии безf110и4bf6нтерфероновых с161eхем лечения наdce1 ФПa670 поe739сле до0e29стиf041жения Уaca7ВО даже1561 наdce1 больнd1e9ых, наdce1чинаdce1вших тер4336апию наdce1 ста6421дии ЦП408c.

Пато6687гене6fd5з ФПa670

ФПa670 представляет собой изe779быто6687чное наdce1копление сed9aоединительной ткан1c6cи, что6687e5da наdce1блюдается п5630ри любом хроe8d6ническом зe9c4аболевании пе959bчени. Прогрессирование фd766иброзаe03e в коне6fd5чном с313dчете п5630риво7dccдит к ЦП408c, поe739ртальной гипеaf3cртензии, п8a6bеченочной не6fd5до0e29стато6687чности и слу1cc3жит п5630ричиной0c48 инвалидизe779ации, а в коне6fd5чном итbfbeоге – смерти больнd1e9ых [4].

Соединительнаdce1я ткань9d25 пе959bчени (строма) сос52d2то6687ит изe779 капсулы, сed9aоединительной тканd124и поe739ртальных тра855eкто6687в и экстрацеллюлярного мf335атрикса (Э2cefЦМ). Морфологическая оц11c1енка ста6421дии ФПa670, в т.ч.7a51 градация поe739 шкале ME6ee7TAVIR, основанаdce1 наdce1 количестве и распоe739ложении сed9aоединительной тканd124и в поe739ртальных трактbf5dах и тканd124и пе959bчени.

Основным компоe739не6fd5нто6687м внутрип8a6bеченочной сed9aоединительной тканd124и явdc44ляется сеть решетчатых во7dccлокон и Э2cefЦМ. Рети42b5кулярные во7dccлокнаdce1 распоe739ложены пре4b05имуществеd798нно в пространстве Дис215dсе, что6687e5da обеспечивает мехаed67ническую опоe739ру синусоидам, а такbd80же имеет знаdce1чение в пf1feроцессе ре5feeгене6fd5рации п8a6bеченочной тканd124и. Э2cefЦМ – другой важныd63cй компоe739не6fd5нт внутрип8a6bеченочной сed9aоединительной ткан1c6cи, включает ф3cd1ибриллярный матрfeddикс, состо6687ящий изe779 коллагенаdce1 1-г9548о, 3 и 5-го типоe739в, а такbd80же матрfeddикс, основными компоe739не6fd5нтами котb001a034орого являются коллаген 4-гd518о,fdbc 6, 14 и 19-го типоe739в, глико4a9eпр6dddотb001еины и протb001еогликаны. Э2cefЦМ представляет собой пbb5dластичную желеобразную субстанцию, котb001оb016рая выпоe739лняет ряд важн5046ых функций, обеспечивая жизe779не6fd5деятельность гепато6687цито6687в. Приa85a хроe8d6ническом во7dccспалении происходит изe779быто6687чное образование Э2cefЦМ и соединительнотb001канных во7dccлокон [5cc54], что6687e5da споe739собствует форми49bcрованию ФПa670.

Синтез сed9aоединительной тканd124и реализe779уется черf9d4ез синусоидальные клет68e5ки печенc50cи: эндо0e29телиальные клет68e5ки, клет68e5ки Купфера, клет68e5ки Ито6687afc5 (звездчатые, жирозаe03eпасающие) [60d79]. Последние до0e29стиf041жения в области клето6687чного кул658aьтивирования и гене6fd5тики знаdce1чительно расширили8319 во7dccзможнbdc2ости поe739 изe779учению зве3f50здчатых клето668763c6к пе959bчени и особе337aнностей их функционирования в норме и п5630ри поe739вреждении [7]. В те55b6чение длительного пеa267риода внимание исследо0e29вателей бы401fлоc4bb сконцентрировано наdce1 зве3f50здчатых клетках каefe3к наdce1 ключево7dccм звене6fd5 фибрf25eогене6fd5заe03e в пе959bчени. Однаdce1ко поe739следние да9243нные с8491видетельствуют о наdce1личии р10c2яда других клето668763c6к, споe739собных продуцировать Э2cefЦМ. Порта6597льные фибробласты – мен4cd9ее обсуждаемая клето6687чнаdce1я поe739пуляция, рол2094ь котb001орых в фиброгене6fd5зе не6fd5сколько не6fd5до0e29оцене6fd5наdce1. Они распоe739лагаются вдо0e29льd65d эпителия мелких желч04a2ных протb001оков и, каefe3к и звездчатые клет68e5ки, споe739собны п5630ри дл821cительном поe739вреждении переходить в активированное состо6687яние и продуцировать Э2cefЦМ, благоп5630риятство7dccвая такbd80им образом прогр61a2ессированию били8319арного фd766иброзаe03e [8].

В поe739следние годы8836 бы401fлоc4bb поe739казаe03eно, что6687e5da в фиброгене6fd5зе пе959bчени такbd80же актd634ивно учf600аствуют клет68e5ки костного мbd69озга, активируя печеночные мио97a7фибробласты поe739средство7dccм секceabреции трансed3eформирующего фактad16ор роста (Tf28fGF-β1). Кроме то6687го436c, клет68e5ки костного мозга самce0cи поe739 сеc8cfбе м0887огут являться исто6687чником коbd9cллаген-продуцирующих клето668763c6к, трансформируясь в фиброциты. Вместе с тем поe739лучены да9243нные, что6687e5da п5630ри пр3468екращении стимуляции костномозговые клет68e5ки п5630ринимают участие в обеспе959bчении обрeffaатного разв9daaития ФПa670 поe739средство7dccм секceabреции матриксных металлопротb001еинаdce1з [9].

Взаe03eимодействие мb556ежду разл3d18ичными клетками пе959bчени о9958существляется путем выработb001ки и411aми специфических цито6687кинов. Та77b0к, моноцитарный хемотакbd80сический пр6dddотb001еин 1-г9548о типа (МСР-ba7e1) давно изe779вестен каefe3к стимулято6687р фибрf25eогене6fd5заe03e п5630ри хронических заe03eболеваниях пе959bчени. МСР-1 вырабатывают поe739мимо зве3f50здчатых клето668763c6к пе959bчени эндо0e29телиоциты, фибробласты, В-лb68cимфоциты, тучные и мно10efгие другие клет68e5ки [100047]. МСР-1 обладает мощны00d9м активизe779ирующим действием наdce1 моноциты и макр62a1офаги. Приa85a ХГС868f изe779быто6687чнаdce1я выработb001ка клетками пе959bчени МСР-1 поe739средство7dccм активae64ации макрофагов п5630риво7dccдит к во7dccспалению, не6fd5крозу, апоe739пто6687зу и каefe3к с2af3ледствиерf8f3азвитию фибр47f6отb001ических изe779мене6fd5ний [11]. Роf18aль МСР-1 поe739казаe03eнаdce1 каefe3к в российских, такbd80 и в мb556еждунаdce1родных иссле183dдо0e29ваниях [12–15].

На сегодняшний день до0e29кeea0азаe03eно, что6687e5da ключевую рол2094ь в фиброгене6fd5зе пе959bчени играет TGF-β1 [070016] – белок, вырa48bабатываемый макрофагами и ре7f5fгулирующий пролиферацию и дифbf4aференцировку самых разнообразных клето668763c6к организe779ма. Кроме то6687го436c, установленаdce1 его рол2094ь п5630ри онкопато6687логии разлbfe3ичной локализe779ации. Приa85a во7dccздейee42ствии наdce1 печень поe739вреждающего фактad16ора TGF-β1 о9d16казывает протb001иво7dccво7dccспалительное действие, во7dccздействует наdce1 звездчатые клет68e5ки, споe739собствуя их транa888сформации в миофибробласто6687поe739до0e29бные стр359eуктуры, котb001орые наdce1чинаdce1ют актd634ивно продуцировать Э2cefЦМ, что6687e5da п5630риво7dccдит к рf8f3азвитию фибр47f6отb001ических изe779мене6fd5ний [161887, 18].

Приa85aнимая во7dcc внимание, что6687e5da в основе прогрессирования фибр47f6отb001ических изe779мене6fd5ний в пе959bчени лежит увеличение кe2a9оличества сed9aоединительной ткан1c6cи, сле74f0дует отb001метить важную рол2094ь ангиогене6fd5заe03e в этcbcdо9be7м пf1feроцессе. Известным сbf7aтимулято6687ром фибрf25eогене6fd5заe03e явdc44ляется фактad16ор роста тромбоцито6687в (PDG3c7aF), рол2094ь котb001a034орого в ангиогене6fd5зе до0e29казаe03eнаdce1 во7dcc многих иссле183dдо0e29ваниях [19d588, 20]. Другой не6fd5 мен4cd9ее знаdce1чимый рег2756улято6687рный белок, отb001вечающий заe03e ангиогене6fd5з, – фактad16ор роста эндо0e29телия сос7aedудо0e29в (VEGF) [21].

В поe739следние годы8836 актd634ивно обсу4741ждаются во7dccпросы эпи1cdeтелиально-мезенхимального перехода, котb001орый оbb69писывают каefe3к трансформацию эпит3312елиальных клето668763c6к в мезеa08fнхимальные, что6687e5da обусловлено наdce1рушением экспрac0aессии генов (поe739давление экспрac0aессии генов, отb001веbf90чающих заe03e образование пло471cтных контакbd80то6687в мb556ежду эпите5e2bлиоцитами, и усиление экспрac0aессии генов, отb001веbf90чающих заe03e мезенхимальный фенотb001ип клето668763c6к). Предпоe739лагается, что6687e5da эпитef91елиально-мезенхимальный переход может быт16f3ь одним изe779 путе28e5й поe739явления/активae64ации миофибробласто6687в пе959bчени. Однаdce1ко поe739следние иссле183dдо0e29вания не6fd5 поe739дтверждают этcbcdо гипоe739тезу, в свb830язи с чемe584 теорccd7ия эпи1cdeтелиально-мезенхимального перехода остае0093тся одним изe779 наdce1иболееa3a9 протb001иво7dccречивых и споe739рных наdce1правлений в изe779учении фибрf25eогене6fd5заe03e пе959bчени [226f71, 23].

Следует отb001ме62ffтить, что6687e5da изe779быто6687чный синтеa378з Э2cefЦМ сам поe739 сеc8cfбе не6fd5 явdc44ляется до0e29стато6687чным условием длebe5я разв9daaития ФПa670: не6fd5 мен4cd9ее важную рол2094ь играет наdce1рушение дегрeda3адации компоe739не6fd5нто6687в Э2cefЦМ, особе337aнно его фибриллярных белко066eв, реализe779ующееся поe739средство7dccм р10c2яда механизe779мов. Ключевую рол2094ь в распаде Э2cefЦМ играют матриксные металлопротb001еинаdce1зы (ММП). В наdce1сто6687ящее вре11daмя описано болееa3a9 30 ММП,0b67 23 изe779 котb001орых обнаdce1ружены у человека [2463af–26]. В фиброгене6fd5зе пе959bчени п5630ринимают участие Мc6c3МП-2 (желатинаdce1заe03e А) и ММП-9 (желатинаdce1заe03e В),da40 а такbd80же м57c0ембранный тип ММП-1 и Мc6c3МП-2 [27].

Таким15e6 обраdb39зом, фиброгене6fd5з в пе959bчени явdc44ляется слca61ожным многофактad16орным пf1feроцессом, а формирование и прогр02b9ессирование ФПa670 представляются каefe3к с2af3ледствие дисбаланса мb556ежду фиброгене6fd5зом (образование Э2cefЦМ) и фибролизe779ом (дегр8c2bадация Э2cefЦМ) в с799cто6687рону преобладания перво7dccго, что6687e5da обусловлено активацией или8319 ингибированием р10c2яда фактad16оров (сниже73edнием актd634ивности ММП,0b67 поe739вышением актd634ивности ткане6fd5вых ингибито6687ров ММП и д8429р.).

Мето6687ды диагностики

Многие годы8836 ФПa670 наdce1 до0e29цирротb001ической стади54b8и, являясь исходо0e29м л7203юбого хронического заe03eболевания пе959bчени и во7dcc мнfc95огом предо0e29пределяя прогноз, п4ef1редставлял определенные трудности длebe5я диагностики.

«Золотb001ым» стандef98арто6687м оце1d53нки ста6421дии ФПa670 до0e29 наdce1сто6687ящего времеf000ни во7dcc многих странаdce1х явdc44ляется морфологическое иd720сследо0e29вание биоптата, взято6687го поe739средство7dccм пункционной биопсии пе959bчени (краевая биопсия п5630ри оценке фd766иброзаe03e мен4cd9ее информативнаdce1). Морфологическое иd720сследо0e29вание поe739зво7dccляет не6fd5 то6687a90eлько оценить стадию заe03eболевания, но и усe040тановить степень актd634ивности ге88cfпатита, в ряде с1d71лучаев – уто6687чнить этиd1d1ологию пf1feроцесса в пе959bчени. Однаdce1ко не6fd5обходимость госпитализe779ации пациента в стационаdce1р длebe5я пр905bоведения вмеш1897ательства, наdce1личие протb001иво7dccпоe739казаe03eний, р13faиск разв9daaития осложне6fd5ний, инd21fогда отb001сутствие четких крите4897риев интерпретации результата сущесa1aeтвеd798нно ограничивают п5630римене6fd5ние метaafbода длebe5я оце1d53нки ФПa670, особе337aнно наdce1 р15c7анних стадaefdиях пf1feроцесса [28].

В наdce1сто6687ящее вре11daмя все большую поe739пулярность п5630риобретают не6fd5инвазивные ме875dто6687ды определения ста6421дии ФПa670, поe739явление котb001орых д7cc4ало во7dccзможнbdc2ость выявлять пf1feроцесс наdce1 р15c7анних сd8daтадиях, а такbd80же вfdeeключать определение ста6421дии фd766иброзаe03e в скрининг п5630ри любых заe03eболеваниях пе959bчени, что6687e5da сущесa1aeтвеd798нно влияеb246т наdce1 сроки и качество7dcc диагностики, улучшa042ает прогноз и выж63c1иваемость пациенто6687в [29].

Большую поe739пулярность п5630риобрела не6fd5прямая ультразвуковая фиброэласто6687метрия пе959bчени с испоe739льзованием аdb36ппарата Фиброскан (Fibroscan): мет80a9од оценивает эластичность пе959bчени в кПа, наdce1 о44f6сновании чего оп0cb1ределяется стадaefdия фd766иброзаe03e поe739 шкале ME6ee7TAVIR [30].

Разработb001аны лаборато6687рные тесe848ты оце1d53нки ФПa670 наdce1 о44f6сновании поe739казаe03eтелей сыво7dccротb001очных маркеров фd766иброзаe03e, каefe3к прямых, не6fd5поe739средствеd798нно участfebbвующих в фиброгене6fd5зе (карбокситерминаdce1льный пептид проколлагенаdce1 1-г9548о типа, коллаген 4-гd518о типа, хрящево7dccй гликопр6dddотb001еин, ламинин, гиалуроновая кисло90c6та, ткане6fd5вые ингибито6687ры металлопротb001еинаdce1з-1 и -2 и др.), такbd80 и не6fd5прямых маркеров не6fd5крово7dccспалительной реакции пе959bчени (трансамce0cинаdce1зы, γ-глутамилтранспептидазаe03e, протb001ромбиново7dccе вре11daмя, α2-макроглобулин, гапто6687глобин, апоe739липоe739пр6dddотb001еин А1 и д8429р.). Наиболееa3a9 изe779вестные изe779 них: индекс Fo79cdrns, тесe848ты Fibroindex, F4eeeib4, APRI, HALT-C, Hepfdcfascore, Fibrometre, Fibrotest и др. [31].

Регресс ФПa670 п5630ри р85e8азличных с161eхемах протb001иво7dccвирусной терac89апии (ПВ12b3Т)

Следует поe739дчеркнуть, что6687e5da коне6fd5чной цел4d90ью ПВ12b3Т в ле5cdaчении HCV-инфекции явdc44ляется не6fd5 сама поe739 сеc8cfбе эли411aминаdce1ция вируса, а улучшение прогнозаe03e, поe739вышение вы2743живаемости и кач2fb3ества жизe779ни пациенто6687в даже1561 п5630ри наdce1личии ЦП408c. Это6687го можнbdc2о до0e2943afстичь, остановив прогр02b9ессирование фибр47f6отb001ических изe779мене6fd5ний в пе959bчени и до0e29бившись часbc2dтичного регр0147есса ФПa670. В литературе актd634ивно обсу4741ждаются во7dccпросы о1e13братимости ФПa670 поe739сле до0e29стиf041жения Уaca7ВО [60d79].

До вне6fd5дрения в широкую клин309eическую практику ПП83e5ПД, уч2d5fитывая не6fd5высокий процент Уaca7ВО и знаdce1чительное количество7dcc тяжелых поe739бочных эффеbd99кто6687в И2387ФН-содержащих с161eхем, цf59aелесообразность ПВ12b3Т в каж6e5aдо0e29м конкретном случае поe739двергалась строгой оценке.

Очередным то6687лчком длebe5я во7dccзобновления дискуссии поe739 этcbcdо9be7му во7dccпросу стал Ко7ca2крановский обзор R. Korec087tz, опубликованный в 2a442013 г. наdce1 са0566йте news-medical.net. В с9cffтатье авто6687р поe739дверг крит13f3ике существующие поe739дходы к терac89апии ХГС868f и высказаe03eл мне6fd5ние о то6687м, что6687e5da да7ee6леко не6fd5 во7dcc в4fdcсех случаях поe739льзаe03e ПВ12b3Т превышает р13faиск [32]f51a. Однаdce1ко к наdce1сто6687ящему времеf000ни уже наdce1копленаdce1 знаdce1чительнаdce1я до0e29казаe03eтельнаdce1я базаe03e о1e13братимости ФПa670 у больнd1e9ых HCV-и4284нфекцией поe739сле успешной терac89апии И2387ФН -содержащи411aми препа2f73ратами.

В 2009a98f г. S.L.d116 George и соa90bавт. опубликовали резу3356льтаты об4fa3следо0e29вания 150 пациенто6687в с Уaca7ВО поe739сле пр905bоведения ПВ12b3Т препа2f73ратами И2387ФН в соcf29четании с рибавирином поe739 поe739во7dccду ХГС868f, наdce1блюдение заe03e котb001орыми продо0e29лжалось в те55b6чение 5 лет.abc9 Регресс ФПa670, поe739дтвержденный морфологическим иd720сследо0e29ванием до0e29 и поe739сле ПВ12b3Т, наdce1блюдался у 82% больнd1e9ых [33].

В исследо0e29вании, опубликованном в 2012 г., пре7e2fдставлены да9243нные 38 больнd1e9ых ЦП408c HCV-этиологии кла7a12сса А поe739 Чаb291йлд–Пью, успешно пролеченных сc786хемой И2387ФН+рибавирин. Оценка сте6626пени фd766иброзаe03e прово7dccдилась мет80a9одом морфологического иссле183dдо0e29вания до0e29 и поe739сле терac89апии (в средне6fd5м черf9d4ез 4 года), регр0147есс фd766иброзаe03e бы401fл вb9deыявлен у 61% обследо0e29ванных. Кроме то6687го436c, даже1561 в тех сл196cучаях, когда стадaefdия фd766иброзаe03e поe739 шкале ME6ee7TAVIR оставалась прежне6fd5й, наdce1 о44f6сновании морфометрии бы401fлоc4bb отb001мечено уменьшение оaf5cбъема фиброзированной тканd124и. П5ecaолученные резу3356льтаты соотb001ветствуют и дан6ef4ным предыдущих ис5569следо0e29ваний, в котb001орых част3842отb001а регр0147есса фd766иброзаe03e вар0f2dьировалась в пределах 47ec36–75% [34].

Поскольку до0e29 2011 г. един0958ствеd798нной сc786хемой терac89апии ХГС868f бы401fла комбинаdce1ция И2387ФН и рибавиринаdce1, заe03eкономерно во7dccзникла гипоe739тезаe03e о во7dccзможнbdc2ом антифибротb001ическом дейee42ствии самого И2387ФН. Масшт4e5dабное иd720сследо0e29вание HALT-C поe739 изe779учению влияния длите1edcльной терac89апии препа2f73ратами И2387ФН наdce1 выж63c1иваемость больнd1e9ых, опубликованное в 2009a98f г., включило 1d780050 пациенто6687в с HCV-и4284нфекцией и выраженным ФПa670, котb001орые в те55b6чение 3,5 лет поe739лучали тер4336апию И2387ФН. На2bd9блюдение заe03e больными длилfc6aось в те55b6чение не6fd5скольких лет: морфологическое иd720сследо0e29вание пе959bчени прово7dccдилось черf9d4ез 1,5 и 3,5 года наdce1блюдения, в дальне6fd5йшем произe779во7dccдилось не6fd5инвазивное обследо0e29вание длebe5я оце1d53нки отb001даленных поe739следствий. Было5b09 поe739казаe03eно, что6687e5da поe739ддерживающая терапия И2387ФН не6fd5 смогла предо0e29твратить или8319 заe03eмедлить прогр02b9ессирование гисто66876e10логических изe779мене6fd5ний пе959bчени и не6fd5 оказаe03eла поe739ложительного влияния наdce1 клbb7cинические исходы [35]. Ретроdd13спективный анаdce1лизe779 п5630ри продо0e29лжении наdce1блюдения поe739казаe03eл, что6687e5da прогноз пац3ae5иенто6687в, поe739лучавших И2387ФН-тер4336апию, хуже, чемe584 в контрол2094ьной групп7be2е. Та77b0к, 7-летняя выж63c1иваемость в гр92ffуппе больнd1e9ых, поe739лучавших инъекции И2387ФН в те55b6чение 3,5 лет, составила 80% поe739 сравне6fd5нию с 85% в гр92ffуппе коa14aнтроля [36].

Более низe779кий уровеd798нь вы2743живаемости бы401fл обусловлен у607cвеличением частотb001ы смерти отb001 вне6fd5печеночных п5630ричин у больнd1e9ых с про2be1двинуто6687й стадea77ией фd766иброзаe03e, что6687e5da поe739зво7dccлило сделаec22ть слеa084дующий выво7dccд: длительнаdce1я И2387ФН-терапия безf110 до0e29стиf041жения Уaca7ВО не6fd5 улучшa042ает выж63c1иваемость больнd1e9ых ХГС868f [37].

Однаdce1ко резу3356льтаты ис5569следо0e29ваний отb001носительно влияния терac89апии И2387ФН-содержащи411aми с161eхемами наdce1 р13faиск во7dccзникновеd798ния геп27a5ато6687целлюлярной карциномы и осложне6fd5ний ЦП408c протb001иво7dccречивы. Та77b0к, иd720сследо0e29вание, проведенное в 2000–2008 гг. в Тайване6fd5, включило пац3ae5иенто6687в, поe739лучавших тер4336апию препа2f73ратами И2387ФН в те55b6чение 6 месяцев и болееa3a9. В резу1bd5льтате бы401fлоc4bb поe739казаe03eно сниже73edние р13faиска разв9daaития геп27a5ато6687целлюлярной карциномы в иссле2ac6дуемой гр92ffуппе поe739 сравне6fd5нию с группоe739й коa14aнтроля [38].

Неоднократно изe779учалось и влияние ко-ин14d9фекции ВИЧcc0a наdce1 те55b6чение ФПa670 п5630ри H01a0CV-инфекции. Та77b0к, в 2776a015 г. бы401fли опубл3ec0икованы да9243нные наdce1блюдения заe03e 568 больными H62a1CV+HIV. Терапию пегили8319рованным И2387ФН в соcf29четании с рибавирином поe739лучали 396 (69,7%) пац3ae5иенто6687в, изe779 них 138 (0dc134,8%) до0e29стигли Уaca7ВО. На2bd9блюдение заe03e паци2717ентами длилfc6aось отb001 4 до0e29 6 лет, оц11c1енка сте6626пени фd766иброзаe03e прово7dccдилась мет80a9одом не6fd5прямой эла6e00сто6687метрии. В резу1bd5льтате бы401fлоc4bb отb001мечено сниже73edние частотb001ы с1d71лучаев декомпенсации ЦП408c, прогрессирования фd766иброзаe03e и смерти в гр92ffуппе пац3ae5иенто6687в, до0e29стигших Уaca7ВО. Однаdce1ко в 7% с1d71лучаев наdce1блюд7cc4алось прогр02b9ессирование ФПa670, что6687e5da соч5c0eеталось с болееa3a9 высок0101им уровне6fd5м РНК HIV в крови. Таким15e6 обраdb39зом, можнbdc2о сделаec22ть выво7dccд о не6fd5благоп5630риятном влиянии ко-ин14d9фекции ВИЧcc0a наdce1 те55b6чение ФПa670 п5630ри ХГС868f [39].

В 2014 г. бы401fли пре7e2fдставлены резу3356льтаты наdce1блюдения заe03e 40 паa1b4циентами, котb001орые поe739лучали тер4336апию пегили8319рованным И2387ФН в соcf29четании с рибавирином в клинc74bике гастроэнтерологии и геп5301ато6687логии в Сараеве. Было5b09 поe739казаe03eно болееa3a9 знаdce1чимое сниже73edние поe739казаe03eтелей фd766иброзаe03e у пациенто6687в с ис689aходно болееa3a9 низe779кой его стадea77ией поe739 ME6ee7TAVIR, в то6687 вре11daмя каefe3к больdaeaные ЦП408c не6fd5 про31d5демонстрировали до0e29сто6687верного и статf7f7истически знаdce1чимого улучшения поe739казаe03eтелей фd766иброзаe03e [40].

Таким15e6 обраdb39зом, анаdce1лизe779 ли4d35тературных данных о резf336ультатах п5630римене6fd5ния И2387ФН-содержащих с161eхем с оценкой динаdce1мики ФПa670 поe739зво7dccляет с уверенностью гово7dccрить о во7dccзможнbdc2ости обрeffaатного разв9daaития фd766иброзаe03e поe739сле до0e29стиf041жения Уaca7ВО.

Вне6fd5дрение в клин309eическую практику ПП83e5ПД в 2011 г. знаdce1чительно поe739высило эф6695фективность ПВ12b3Т и ст1dbaало наdce1чалом ново7dccй эры8eb4 в ле5cdaчении ХГС868f [41, 42]. П6d81оявление в 2776a015 г. новых ПП83e5ПД (ингибито6687ров NS5A-белка и NS5B-поe739лимеразы) поe739зво7dccлило рассматривать в качестве претенденто6687в наdce1 ПВ12b3Т не6fd5 то6687a90eлько больнd1e9ых наdce1 ста6421дии ге88cfпатита, но и пациенто6687в с HCV-и4284нфекцией наdce1 ста6421дии циa24bррозаe03e, в т.ч.7a51 декомпенсированного.

Продо0e29лжительность пеa267риода п5630римене6fd5ния безf110и4bf6нтерфероновых ре8843жимов ПВ12b3Т еще не6fd5до0e29стато6687чно ве0799лик длebe5я оце1d53нки отb001даленных поe739следствий терac89апии, особе337aнно у больнd1e9ых ЦП408c. Однаdce1ко уже поe739являются первые да9243нные о влиянии терac89апии ПП83e5ПД наdce1 ФПa670 поe739сле до0e29стиf041жения Уaca7ВО.

В 2776a015 г. наdce1 66-м ежегодном Кон9859грессе Американской ассоциации поe739 изe779учению болезне6fd5й пе959bчени (AASLD) бы401fли до0e29ложены да9243нные наdce1блюдения заe03e 100 паa1b4циентами, до0e29стигши411aми Уaca7ВО-12 (наdce1 12-861bй не6fd5деле поe739сле кон3065ца лечения). Специалисты изe779 клиники США изe779учили8319 частотb001у регр0147есса фd766иброзаe03e и ЦП408c, испоe739льзуя фиброэласто6687метрию пе959bчени. В наdce1блюдение бы401fли вклю7c59чены 100 больнd1e9ых, 35 изe779 котb001орых ис689aходно имели выраженный ФПa670, а 65 – ЦП408c. Большинство7dcc пациенто6687в бы401fли инфицированы HCV 1-г9548о генотb001ипа, ПВ12b3Т прово7dccдилась ингибито6687ром протb001еазы I поe739коления телаe82eпревиром в соcf29четании с И2387ФН и риb4a8бавирином, софосбувиром в соcf29четании с рибавирином и И2387ФН, а такbd80же безf110и4bf6нтерфероновыми с161eхемами (софо4626сбувир+симепревир, софосбуви+ледипасвир).

В целом02ff в 45% с1d71лучаев испоe739льзовались софосбувир-содержащие ре9fd6жимы. Из 35 участ5baaников с «про2be1двинуто6687й» стадea77ией ФПa670 в 69% с1d71лучаев продемонстрировано сниже73edние плотb001ности пе959bчени (6f57улучшение), у 14% пациенто6687в стадaefdия фd766иброзаe03e осталd1ecась прежне6fd5й и у 17% наdce1блюд7cc4алось уху1ea5дшение в виде разв9daaития ЦП408c. Среди 65 пациенто6687в с наdce1личием ис689aходного ЦП408c у 55% больнd1e9ых поe739казаe03eтели ФПa670 улучшили8319сь и у 45% осf2edтались наdce1 прежне6fd5м уровне6fd5. В целом02ff поe739казаe03eно, что6687e5da в 60% с1d71лучаев имела место6687 поe739ложительнаdce1я динаdce1мика, в 34% динаdce1мика отb001сутство7dccвала, в 6% прои2055сходило уху1ea5дшение. На2bd9блюдение заe03e больными бы401fлоc4bb продо0e29лжено с цел4d90ью оце1d53нки частотb001ы регр0147есса ФПa670, частотb001ы разв9daaития геп27a5ато6687целлюлярной карциномы поe739сле эли411aминаdce1ции вируса длebe5я поe739нимания не6fd5обходимости продо0e29лжения о5ab9нкоскрининга у пациенто6687в д31faанной категории [43].

Наши собствеd798нные да9243нные такbd80же с8491видетельствуют об о1e13братимости ФПa670. В резу1bd5льтате наdce1блюдения заe03e паa1b4циентами, поe739лучавши411aми протb001иво7dccвирусные с161eхемы с п5630римене6fd5нием ПП83e5ПД и до0e29стигши411aми Уaca7ВО-24, наdce1ми бы401fлоc4bb отb001мечено улучшение поe739казаe03eтелей фd766иброзаe03e даже1561 у больнd1e9ых, наdce1чинаdce1вших тер4336апию наdce1 ста6421дии ЦП408c.

Клинические п5630римеры

Пациент С. 1977 г.р., ХГС868f (3а-генотb001ип) у котb001a034орого впервые вb9deыявлен око4096ло 10 лет наdce1заe03eд. Наблюдался у инa291фекциониста поe739 месту житe6bbельства, ПВ12b3Т не6fd5 прово7dccдилась. В июле 2776a015 г. наdce1 о44f6сновании морфологического иссле183dдо0e29вания бы401fл диагностирован ЦП408c. Приa85a обследо0e29вании бы401fли вb9deыявлены призe779наdce1ки поe739ртальной гипеaf3cртензии (варикозное расширение веd798н пищево7dccда 1 сab35т.). По дан6ef4ным не6fd5прямой эласто6687метрии эластичность пе959bчени составляла 22,8 к7f40Па. Прово7dccдилась ПВ12b3Т (соф6fd1осбувир+даклатасвир+рибавирин) в те55b6чение 24 не6fd5дель. Достигнута эради17dcкации HCV208e-инфекции, констатирован Уaca7ВО-24, поe739 дан6ef4ным лаборато6687рных обследо0e29ваний – безf110 пато6687логических отb001клоне6fd5ний, да9243нные эласто6687метрии – сниже73edние эластичности пе959bчени с 22,8 до0e29 14a86d,8 кПа, что6687e5da можнbdc2о расценить каefe3к про5243явление обрeffaатного разв9daaития ФПa670 у данного пациента.

Вто6687рой клинический п5630ример демонстрирует во7dccзможнbdc2ость болееa3a9 знаdce1чимого регр0147есса ФПa670.

Пациент Е. 194109c8 г.р., установлено наdce1личие ХГС868f (1b-генотb001ип), умереннаdce1я биохи411aмическая актd634ивность, стадaefdия фd766иброзаe03e F4 поe739 дан6ef4ным Фибро0210макса, F3 поe739 дан6ef4ным эла6e00сто6687метрии. Получал ПВ12b3Т (даклатасвир+асунаdce1превир) в те55b6чение 24 не6fd5дель.

Следует поe739дчеркнуть, что6687e5da, не6fd5смотb001ря наdce1 наdce1личие серьезной сопутe990ствующей пато6687логии со сто6687роны сердечно-сосудисто6687й системы (артериальнаdce1я гипертензия, ИБС), поe739чек (не6fd5фрэкто6687мия в анаdce1мне6fd5зе), сахарного диабета, не6fd5желательных явлений в ходе4534 лечения отb001мечено не6fd5 бы401fлоc4bb.

Приa85aмене6fd5ние ПВ12b3Т с испоe739льзованием ПП83e5ПД (даклатасвир+асунаdce1превир) дан6ef4ным пациенто6687м поe739казаe03eло высокую эф6695фективность: констатирован Уaca7ВО-24, а такbd80же отb001мечено сниже73edние ста6421дии фd766иброзаe03e с F4 до0e29 F2 поe739 дан6ef4ным Фибро0210макса, с F3 до0e29 F2 поe739 дан6ef4ным эла6e00сто6687метрии.

Таким15e6 обраdb39зом, проведение ПВ12b3Т с до0e29стижением Уaca7ВО о9d16казывает благоп5630риятное действие наdce1 те55b6чение ФПa670, п5630ричемe584 больший эффект наdce1блюдается у пац3ae5иенто6687в, наdce1чавших тер4336апию наdce1 до0e29цирротb001ической ста6421дии.

Заключение

Несмотb001ря наdce1 высокую эф6695фективность ПП83e5ПД и во7dccзможнbdc2ость эради17dcкации HCV-инфекции у большинства больнd1e9ых, пробce0cлема ФПa670 длebe5я изe779леченных пациенто6687в не6fd5 поe739теряла актуальности, в пер4be8вую очередь поe739 п5630ричине6fd5 отb001сутствия антифибр47f6отb001ических агенто6687в в клинической практ903aике. Изучение интимных механизe779мов фибрf25eогене6fd5заe03e и пато6687гене6fd5тических основ регр0147есса ФПa670 имеет важное пр0db1актическое знаdce1чение длebe5я разработb001ки п5630ринципиально новых антифибр47f6отb001ических средств.

Подво7dccдя ито6687ги в отb001ношении ПВ12b3Т с испоe739льзованием безf110и4bf6нтерфероновых ре8843жимов, сле74f0дует поe739дчеркнуть, что6687e5da п5630ринципиально иной0c48 механизe779м действия препарато6687в, расширение поe739казаe03eний к проведению ПВ12b3Т заe03e счет включения больнd1e9ых ЦП408cт.ч.7a51 декомпенсированных), а такbd80же сравнительно коротb001кий курс3b0d терac89апии ПП83e5ПД требу4551ют дальне6fd5йшего наdce1блюдения заe03e успешно пролеченными паци2717ентами длebe5я оце1d53нки отb001даленных поe739следствий, прогнозаe03e и вы2743живаемости больнd1e9ых, а такbd80же вb9deыявления во7dccзможнbdc2ой «то6687чки не6fd5во7dccзврата» п5630ри выраженном ФПa670, что6687e5da важно длebe5я п5630ринятия взвешенного решения о безf110отb001лагательной инициации ПВ12b3Т больнd1e9ых д31faанной категории.

Список литературы

1. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis c infection. WHO, 2014.

2. Бакулин И.Г. Актуальные вопросы противовирусной терапии хронических гепатитов В и С. Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2010;5:3–9.

3. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Дудина К.Р., Зайратьянц О.В., Якушечкина Н.А. Проблемы учета заболеваемости и смертности от хронического гепатита С в Российской федерации. Здравоохранение. 2012;12:68–76.

4. Курышева М.А. Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее. РМЖ. 2010;18(28):1713–16.

5. Некрасова Т.П. Морфологическое исследование в оценке степени фиброза печени при хронических вирусных гепатитах. Гепатологический форум. 2007;2:11–3.

6. Parsons C.J., Takashima M., Rippe R.A. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007;22(1):79–84.

7. Yin C., Evason K.J., Asahina K., Stainier D.Y.R. Hepatic stellate cells in liver development, regeneration, and cancer. J. Clin. Invest. 2013;123(5):1902–10.

8. Dranoff J.A., Wells R.G. Portal fibroblasts: Underappreciated mediators of biliary fibrosis. Hepatology. 2010;51(4):1438–44.

9. Luo Y., Xiang H.-L., Tang F., Tun H. Role of bone marrow stem cells in hepatic fibrosis. World Chinese J. Digestol. 2008;16(14):1543–47.

10. Heymann F., Trautwein C., Tacke F. Monocytes and macrophages as cellular targets in liver fibrosis. Inflamm. Allergy Drug Targets. 2009;8(4):307–18.

11. Leifeld L. Early upregulation of chemokine expression in fulminant hepatic failure. J. Pathol. 2003;199:335–44.

12. Panasiuk А. Рlatelet and monocyte activations and relation to stages of liver cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2005;11(18):2754–58.

13. Deshmane S.L., Kremlev S., Amini S., Sawaya B.E. Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1): An Overview. J. Interferon. Cytokine Res. 2009;29(6):3313–26.

14. Shantsila Е., Lip G.Y.H. Monocyte–Endothelium and Monocyte–Myocardial Interactions. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009;29:1433–38.

15. Wynn А. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J. Pathol. 2008;21:199–210.

16. Kim J.H., Lee C.H., Lee S.W. Hepatitis C virus infection stimulates transforming growth factor-β1 expression through up-regulating miR-192. J. Microbiol. 2016;54(7):520–26.

17. Tache D., Bogdan F., Pisoschi C., Baniţă M., Stănciulescu C., Fusaru A.M., Comănescu V. Evidence for the involvement of TGF-β1–CTGF axis in liver fibrogenesis secondary to hepatic viral infection. Rom. J. Morphol. Embryol. 2011;52(Suppl. 1):409–12.

18. Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т., Мамаев С.Н. Уровень трансформирующего фактора роста-1b (TGF–1b) в сыворотке крови и показатели клеточного иммунитета у больных хроническим гепатитом С. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003;11(1):14.

19. Campbell J.S., Hughes S.D., Gilbertson D.G., Palmer T.E., Holdren M.S., Haran A.C., Odell M.M., Bauer R.L., Ren H.P., Haugen H.S., Yeh M.M., Fausto N. Platelet-derived growth factor C induces liver fibrosis, steatosis, and hepatocellular carcinoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102(9):3389–94

20. Корой П.В., Ягода А.В. Тромбоциты как индикаторы печеночного фиброгенеза. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2007;3(7):55–63.

21. Yang L., Kwon J., Popov Y., Gajdos G.B., Ordog T., Brekken R.A., Mukhopadhyay D., Schuppan D., Bi Y., Simonetto D., Shah V.H. Vascular endothelial growth factor promotes fibrosis resolution and repair in mice. Gastroenterology. 2014;146(5):1339–50.

22. Taura K., Iwaisako K., Hatano E., Uemoto S. Controversies over the Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Liver Fibrosis. J. Clin. Med. 2016;5:9.

23. Scholten D., Osterreicher C.H., Scholten A., Iwaisako K., Gu G., Brenner D.A., Kisseleva T. Genetic labeling does not detect epithelial-to-mesenchymal transition of cholangiocytes in liver fibrosis in mice. Gastroenterology. 2010;139(3):987–98.

24. Nagase H., Woessner J. Matrix Metalloproteinases. J. Biol. Chem. 1999;274(31):21491–94.

25. Bode W., Fernandez-Catalan С., Tschesche H. Structural properties of matrix metalloproteinases. Cell. Mol. Life Sci. 1999;55:639–52.

26. Troeberg L, Nagase H. Analysis of TIMP expression and activity. Methods Mol. Med. 2007;135:251–67.

27. Винницкая Е.В., Юнусова Ю.М. Фиброз печени: возможности обратного развития. Фарматека. 2012;13:11–3.

28. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006;16(4):65–78.

29. Глушенков Д.В., Коновалова О.Н., Ивашкин В.Т. Неинвазивная диагностика фиброза печени на ранних стадиях его развития. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008;18(5):83.

30. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные возможности эластометрии, фибро- и актитеста в диагностике фиброза печени. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.и колопроктол. 2008;18(4):43–52.

31. Шептулина А.Ф., Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т. Неинвазивная диагностика фиброза печени: роль сывороточных маркёров. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2015;25(2):28–40.

32. Koretz R. Hepatitis C treatment: no benefits and possible harm. http://www.news-medical.net/health/Hepatitis-C-treatment-no-benefits-and-possible-harm.aspx

33. George S.L., Bacon B.R., Brunt E.M., Mihindukulasuriya K.L., Hoffmann J., Di Bisceglie A.M. Clinical, virologic, histologic, and biochemical outcomes after successful HCV therapy: A 5-year follow-up of 150 patients. Hepatology. 2009;49:729–38.

34. D’Ambrosio R., Aghemo A., Rumi M., Ronchi G., Donato M.F., Paradis V., Colombo M., Bedossa P. A morphometric and immunohistochemical study to assess the benefit of a sustained virological response in hepatitis C virus patients with cirrhosis. Hepatology. 2012;56:532–43.

35. Di Bisceglie A.M., Shiffman M.L., Everson G.T., Lindsay K.L., Everhart J.E., Wright E.C., Lee W.M., Lok A.S., Bonkovsky H.L., Morgan T.R., Ghany M.G., Morishima C., Snow K.K., Dienstag J.L.; HALT-C Trial Investigators. Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N. Engl. J. Med. 2008;359:2429–41.

36. Di Bisceglie A.M., Stoddard A.M., Dienstag J.L., Shiffman M.L., Seeff L.B., Bonkovsky H.L., Morishima C., Wright E.C., Snow K.K., Lee W.M., Fontana R.J., Morgan T.R., Ghany M.G.; HALT-C Trial Group. Excess mortality in patients with advanced chronic hepatitis C treated with long-term peginterferon. Hepatology. 2011;53:1100–108.

37. van der Meer A.J., Wedemeyer H., Feld J.J., Hansen B.E., Manns M.P., Zeuzem S., Janssen H.L. Is there sufficient evidence to recommend antiviral therapy in hepatitis C? J. Hepatol. 2014;60(1):191–96.

38. Hsu C.S., Huang C.J., Kao J.H., Lin H.H., Chao Y.C., Fan Y.C., Tsai P.S. Interferon-based therapy decreases risks of hepatocellular carcinoma and complications of cirrhosis in chronic hepatitis C patients. PLoS One. 2013;8(7):70458.

39. Labarga P., Fernandez-Montero J.V., de Mendoza C.,Barreiro P., Pinilla J., Soriano V. Liver fibrosis progression despite HCV cure with antiviral therapy in HIV-HCV-coinfected patients. Antivir. Ther. 2015;20(3):329–34.

40. Vukobrat-Bijedic Z., Husic-Selimovic A. Analysis of effect of antiviral therapy on regression of liver fibrosis in patients with HCV infection. Mater. Sociomed. 2014;26(3):173–76.

41. Bakulin I., Pacechnikov V., Varlamicheva A., Sanina I. NS3-protease inhibitors for treatment of chronic hepatitis C: efficacy and safety. World J. Hepatol. 2014;6(5):326–39.

42. Абдурахманов Д.Т., Морозов В.Г., Никитин И.Г. и др. Безопасность и эффективность телапревира в лечении хронического гепатита с у больных российской популяции, включенных в исследование по программе раннего доступа. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2014;23(1):39–46.

43. Crissien A.M., et al. Regression of advanced fibrosis or cirrhosis measured by elastography in patients with chronic hepatitis C who achieve sustained virologic response after treatment for HCV. AASLD Liver Meeting. 2015:аbstract. 108.

Об авторах / Для корреспонденции

А.В. Полухина – ГБУЗ «Московский клинический научный центр» ДЗ г. Москвы; e-mail: a.polukhina@mknc.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также