Фарматека №s5-16 / 2016

Фиброз печени при хроническом гепатите С: взгляд на проблему в безинтерфероновую эру

23 декабря 2016

(1) ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург
(2) ГБУЗ «Московский клинический научный центр» ДЗ г. Москвы

В статье рассмотрены современные представления о патогенезе фиброза печени при хроническом гепатите С и механизмах регресса фиброза на фоне противовирусной терапии. Многолетний опыт применения интерферон-содержащих схем при хроническом гепатите С позволяет говорить о возможности обратного развития фиброза после достижения устойчивого вирусологического ответа, в то время как обратимость фиброза при противовирусной терапии с использованием препаратов прямого противовирусного действия требует дальнейшего изучения. Приводятся клинические наблюдения, свидетельствующие в пользу положительного влияния препаратов прямого противовирусного действия на регресс фиброза печени у больных циррозом печени HCV-этиологии.

Введение

В течение последних десятилетий одной из ведущих причин цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы остается HCV-инфекция. Актуальность проблемы обусловлена влиянием ЦП на показатели инвалидизации и смертности: по данным ВОЗ, смертность от ЦП занимает 9-е место в популяции и 6-е место среди больных трудоспособного возраста, что является не только медицинской, но и социально-экономической проблемой во всем мире [1, 2]. Несмотря на достижения фармакологии в отношении эрадикации HCV-инфекции, заболеваемость хроническим гепатитом С (ХГС) остается высокой, достигая в некоторых регионах мира 6,5% населения (страны Африки). Точные данные о заболеваемости ХГС в России остаются неизвестными. Однако существуют расчетные данные, по которым число HCV-инфицированных составляет 3,5–5,5 млн человек [2, 3].

Следует учитывать и тот факт, что риск развития гепатоцеллюлярной карциномы при ЦП HCV-этиологии в 30 выше, чем у больных ХГС на доцирротической стадии, что определяет важность ранней диагностики выраженного фиброза печени (ФП) и ЦП [1].

Многолетний опыт применения при ХГС содержащих интерферон (ИФН) схем и большое количество исследований динамики ФП позволяют с уверенностью говорить о возможности обратного развития фиброза после достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) и прекращения действия этиологического фактора [6]. Появляются первые данные о положительном влиянии терапии препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) после достижения УВО на ФП. С учетом небольшой продолжительности периода применения безинтерфероновых режимов оценить отдаленные последствия такой терапии, особенно у больных ЦП, пока сложно, однако наши собственные наблюдения также свидетельствуют о положительном влиянии безинтерфероновых схем лечения на ФП после достижения УВО даже на больных, начинавших терапию на стадии ЦП.

Патогенез ФП

ФП представляет собой избыточное накопление соединительной ткани, что наблюдается при любом хроническом заболевании печени. Прогрессирование фиброза в конечном счете приводит к ЦП, портальной гипертензии, печеночной недостаточности и служит причиной инвалидизации, а в конечном итоге – смерти больных [4].

Соединительная ткань печени (строма) состоит из капсулы, соединительной ткани портальных трактов и экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). Морфологическая оценка стадии ФП, в т.ч. градация по шкале METAVIR, основана на количестве и расположении соединительной ткани в портальных трактах и ткани печени.

Основным компонентом внутрипеченочной соединительной ткани является сеть решетчатых волокон и ЭЦМ. Ретикулярные волокна расположены преимущественно в пространстве Диссе, что обеспечивает механическую опору синусоидам, а также имеет значение в процессе регенерации печеночной ткани. ЭЦМ – другой важный компонент внутрипеченочной соединительной ткани, включает фибриллярный матрикс, состоящий из коллагена 1-го, 3 и 5-го типов, а также матрикс, основными компонентами которого являются коллаген 4-го, 6, 14 и 19-го типов, гликопротеины и протеогликаны. ЭЦМ представляет собой пластичную желеобразную субстанцию, которая выполняет ряд важных функций, обеспечивая жизнедеятельность гепатоцитов. При хроническом воспалении происходит избыточное образование ЭЦМ и соединительнотканных волокон [5], что способствует формированию ФП.

Синтез соединительной ткани реализуется через синусоидальные клетки печени: эндотелиальные клетки, клетки Купфера, клетки Ито (звездчатые, жирозапасающие) [6]. Последние достижения в области клеточного культивирования и генетики значительно расширили возможности по изучению звездчатых клеток печени и особенностей их функционирования в норме и при повреждении [7]. В течение длительного периода внимание исследователей было сконцентрировано на звездчатых клетках как на ключевом звене фиброгенеза в печени. Однако последние данные свидетельствуют о наличии ряда других клеток, способных продуцировать ЭЦМ. Портальные фибробласты – менее обсуждаемая клеточная популяция, роль которых в фиброгенезе несколько недооценена. Они располагаются вдоль эпителия мелких желчных протоков и, как и звездчатые клетки, способны при длительном повреждении переходить в активированное состояние и продуцировать ЭЦМ, благоприятствовая таким образом прогрессированию билиарного фиброза [8].

В последние годы было показано, что в фиброгенезе печени также активно участвуют клетки костного мозга, активируя печеночные миофибробласты посредством секреции трансформирующего фактор роста (TGF-β1). Кроме того, клетки костного мозга сами по себе могут являться источником коллаген-продуцирующих клеток, трансформируясь в фиброциты. Вместе с тем получены данные, что при прекращении стимуляции костномозговые клетки принимают участие в обеспечении обратного развития ФП посредством секреции матриксных металлопротеиназ [9].

Взаимодействие между различными клетками печени осуществляется путем выработки ими специфических цитокинов. Так, моноцитарный хемотаксический протеин 1-го типа (МСР-1) давно известен как...

И.Г. Бакулин, Е.В. Винницкая, А.В. Полухина, Ю.Г. Сандлер
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.