Филаггрин как биомаркер обострения атопического дерматита при беременности

Обоснование. На сегодняшний день существует множество экспериментальных работ по изучению мутаций гена филаггрина (ФЛГ) при атопическом дерматите (АтД), определению уровня ФЛГ в коже, однако крайне мало работ, посвященных изучению содержания ФЛГ в сыворотке крови при данной патологии. Интерес представляет изучение роли ФЛГ при АтД во время беременности. Цель исследования: оценить уровень ФЛГ в сыворотке крови у беременных женщин с АтД. Методы. В простое открытое клиническое сравнительное проспективное рандомизированное контролируемое исследование были включены 76 беременных женщин с обострением АтД, 23 небеременные женщины с обострением АтД, 20 беременных женщин без АтД и 20 небеременных женщин без АтД. Определение степени тяжести проводили с применением индекса SCORAD. Уровень ФЛГ в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа. Результаты. У беременных женщин с обострением АтД уровень ФЛГ был статистически значимо выше, чем у небеременных женщин с АтД, беременных и небеременных женщин без АтД (тест Манна–Уитни; р<0,05). Между уровнем ФЛГ в сыворотке крови и индексом SCORAD имеется умеренная статистически значимая связь (R=0,653; р=0,001, прямая связь). Заключение. Беременные женщины с обострением АтД имеют высокие значения уровня ФЛГ в сыворотке крови, поэтому ФЛГ можно рассматривать как важный биомаркер обострения АтД при беременности. Дальнейшее углубленное изучение роли ФЛГ в патогенезе АтД при беременности будет способствовать формированию более полноценной картины механизма развития дерматита.

Введение

Филаггрин (ФЛГ) представляет собой структурный кальций, связывающий белок кожного покрова. Он практически нерастворим и содержит массу гистидина. ФЛГ принимает участие в процессах формирования рогового слоя. Продукты распада ФЛГ являются компонентом натурального увлажняющего фактора, который способствует формированию защитного барьера кожного покрова, препятствуя избыточной трансэпидермальной потере воды, колонизации патогенами, проникновению аллергенов и токсических веществ [1, 2].

Известно, что ФЛГ образуется из более крупного белка – профилаггрина. Профилаггрин является одним из основных компонентов кератогиалиновых гранул [1]. Профилаггрин не способен взаимодействовать с кератиновым цитоскелетом, тогда как ФЛГ и его более мелкие пептидные производные легко связывают кератин. Переход от гранулярного предшественника, профилаггрина, к диффузно распределенному белку, ФЛГ, происходит в ответ на инициирующий сигнал, который до сих пор неизвестен [3].

Согласно данным литературы, экспрессия ФЛГ и его локализация в клетке претерпевают последовательные изменения. На ранних этапах дифференцировки кератиноцитов происходит свободная диффузия образующегося профилаггрина в цитоплазму. Ряд ферментов, таких как фурин [4], каспаза-14 [5], матриптаза и простазин [6], оказывают влияние на профилаггрин. В результате протеолиза и дефосфорилирования профилаггрин распадается на молекулы ФЛГ [1]. Этот механизм позволяет активировать усиление экспрессии ФЛГ, вызванной положительной обратной связью. Однако диффузия профилаггрина уменьшается, когда его локальная концентрация достигает порога, необходимого для образования кератогиалиновых гранул [7]. Такая динамика должна сопровождаться активным контролирующим механизмом для поддержания «безопасного» внутриклеточного уровня ФЛГ, на котором клетка может выжить, т.е. ниже определенного «порога апоптоза» [8].

Продукты, полученные из профилаггрина/ФЛГ, эффективно удаляются из цитозоля кератиноцитов посредством захвата и экспорта внеклеточными везикулами/экзосомами. Этот механизм позволяет клеткам поддерживать безопасные цитоплазматические уровни мономеров ФЛГ в процессе интенсификации синтеза профилаггрина, что обеспечивает образование кератогиалиновых гранул. Экзосомы, содержащие ФЛГ, обнаруживаются в кровотоке, что свидетельствует о транспорте внеклеточными везикулами белка ФЛГ. Примечательно, что содержание ФЛГ в везикулах остается относительно неизменным, однако у пациентов с АтД увеличивается количество экзосом с данным белком в крови [7].

Получается, что накопление белка ФЛГ в мономерной форме может инициировать преждевременную гибель кератиноцитов, а небольшие внеклеточные везикулы, секретируемые кератиноцитами, могут захватывать ФЛГ и транспортировать из кератиноцитов. Таким образом, удаление избытка ФЛГ из кератиноцитов предотвращает их преждевременную гибель и дисфункцию эпидермального барьера [7].

На сегодняшний день существует множество экспериментальных работ по изучению мутаций гена ФЛГ, немного реже встречаются исследования по уровню ФЛГ в коже, однако крайне мало работ, посвященных изучению содержания ФЛГ в сыворотке крови.

В 2018 г. Z. Rasheed et al. провели исследование уровня ФЛГ в сыворотке крови у 810 пациентов детского возраста, 395 (48,7%) из которых имели аллергические заболевания, такие как АтД, бронхиальная астма и алле...

Кандрашкина Ю.А., Орлова Е.А., Левашова О.А., Костина Е.М.