Фоллитропин дельта в программах ЭКО/ИКСИ

Цель: Оценить эффективность использования в программах ЭКО фоллитропина дельта по сравнению с фоллитропином альфа по критериям количества полученных ооцитов, ооцитов МII, частоты оплодотворения, выхода бластоцист высокого качества, доли эуплоидных эмбрионов по данным ПГТ-А, а также частоты наступления беременности. Оценить безопасность, удобство использования и комплаентность пациенток к применению фоллитропина дельта.
Материалы и методы: В исследование были включены 35 пациенток в программах ЭКО в возрасте от 22 до 36 лет. Проводилась контролируемая стимуляция суперовуляции с помощью индивидуально подобранных доз фоллитропина дельта. Суточная доза составляла от 5 мкг до 12 мкг в соответствии с таблицей подбора индивидуальной дозировки препарата. Группу фоллитропина альфа составили 35 пациенток в возрасте от 21 до 36 лет. Стартовая суточная доза составляла от 100 МЕ до 225 МЕ.
Результаты: Среди пациенток, которым была проведена стимуляция фоллитропином дельта, нормальный ответ яичников (10–19 ооцитов) наблюдался в 42,8% (15/35) случаев, бедный ответ (1–3 ооцита) не наблюдался ни у одной пациентки, субоптимальный ответ (4–9 ооцитов) был получен в 28,6% (10/35) случаев и гиперергический ответ (20 и более ооцитов) – в 28,6% (10/35). В группе фоллитропина альфа нормальный ответ яичников (10–19 ооцитов) наблюдался в 51,4% (18/35) случаев, бедный и субоптимальный ответ (1–3 и 4–9 ооцитов соответственно) – у 17,1 (6/35) и 22,9% (8/35) пациенток соответственно, и гиперергический ответ (20 и более ооцитов) – в 8,6% (3/35) случаев. Среднее количество полученных ооцитов в группе фоллитропина дельта составило 15,4, из них 76% (11,7/15,4) ооцитов МII. В группе фоллитропина альфа было получено 10,9 ооцитов в среднем, из них 74% (8,1/10,9) ооцитов МII. Процент оплодотворения составил 76,9% (9,0/11,7) в группе фоллитропина дельта и 80,2% (6,5/8,1) в группе фоллитропина альфа. При этом количество эмбрионов высокого качества от числа ооцитов МII составило 43,6% (5,1/11,7) в группе фоллитропина дельта и 47% (3,8/8,1) – в группе фоллитропина альфа. Частота наступления беременности на перенос на фоллитропине дельта и фоллитропине альфа составила 43,8% (7/16) и 40,9% (9/22) соответственно. Риск развития СГЯ наблюдался у 14,3% (5/35) пациенток в группе фоллитропина дельта и 11,4% (4/35) в группе фоллитропина альфа. Во всех случаях наблюдался СГЯ легкой степени.
Заключение: Индивидуальный подбор дозы гонадотропинов в программах ЭКО на основе исходных характеристик пациенток (масса тела и уровень АМГ), обеспечивает адекватный ответ яичников, сохраняя высокую эффективность стимуляции и частоту наступления беременности. При этом обращает на себя внимание, что при использовании фоллитропина дельта не наблюдалось бедного ответа на стимуляцию суперовуляции, была отмечена низкая доля субоптимального ответа. Кроме этого, стартовая доза фоллитропина альфа требовала коррекции в сторону ее повышения в 11,4% (4/35) случаев. В обеих изученных группах отмечался сопоставимый риск развития СГЯ.

Программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) занимают ведущую позицию среди методов лечения бесплодия и их количество с каждым годом неуклонно растет. В связи с чем в современных реалиях крайне актуален вопрос эффективности ВРТ. В общей сложности, начиная с 1997 г., в результате программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) на свет появилось более 8 млн детей. Согласно данным РАРЧ, с 1995 по 2020 гг. в России было проведено 902 578 циклов ВРТ, в результате которых родилось 225 354 детей. За 2020 г. в России было проведено 77 845 циклов ЭКО/ИКСИ. Первая успешная беременность в результате ВРТ наступила в результате программы ЭКО в естественном цикле еще в 1978 г. [1]. Увеличить результативность программ ЭКО позволило применение гонадотропинов с целью стимуляции суперовуляции и получения большего количества ооцитов и эмбрионов. В настоящее время доля программ в естественном цикле составляет лишь 3–5% среди всех циклов ЭКО по разным данным. Данные программы в основном ведутся при наличии противопоказаний к гормональной стимуляции и в редких случаях при желании женщины минимизировать гормональную нагрузку на организм либо нежелании проводить селекцию и криоконсервацию эмбрионов [1]. Таким образом, стимуляция суперовуляции является одним из важнейших этапов программы ЭКО. Данный этап подразумевает под собой получение адекватного количества генетического материала для последующего оплодотворения и получения эмбрионов и, как следствие, достижения высокой частоты наступления беременности. Возможность криоконсервации эмбрионов, в свою очередь, позволяет увеличить кумулятивную частоту наступления беременности в программах ВРТ.

В настоящее время в арсенале репродуктологов имеется широкий спектр гонадотропинов, которые подразделяются на 2 основные группы – мено­паузальные (чМГ) и рекомбинантные гонадотропины (рФСГ). Менопаузальные гонадотропины синтезируются на основе мочи постменопаузальных женщин. После первых лет использования чМГ было предположено, что избыточное содержание ЛГ влияет на снижение эффективности применения данных препаратов. Однако к середине 80-х гг. прошлого века накопились данные о безопасности и высокой эффективности применения препаратов чМГ. В настоящее время Менопур остается «золотым стандартом» среди менопаузальных гонадотропинов, широко применяются в программах ЭКО у пациенток старшего репродуктивного возраста, а также остается незаменимым при наличии у пациентки гипогонадотропной аменореи. Тем не менее, производство данной группы препаратов имеет технические сложности, в связи с чем целью дальнейших исследований стала разработка синтезированных гонадотропинов и появилась технология получения рекомбинантных препаратов [2]. Препараты гонадотропинов, включающие только ФСГ, различаются по альфа, бета и дельта субъединицам. В практике репродуктивной медицины до сегодняшнего дня среди рекомбинантных гонадотропинов в основном применялись фоллитропины альфа и бета. Для производства фоллитропинов альфа используется культура клеток яичников китайского хомячка с рекомбинантным наследственным материалом, что снижает долю присутствующих примесей белкового, углеводного и стероидного характера [3]. Прорывом в производстве рекомбинантных гонадотропинов, стала разработка фоллитропина дельта. В отличие от прочих препаратов рСФГ для получения фоллитропина дельта применяются клетки человека линии PER.C6, что в еще большей степени позволяет нивелировать вероятность развития индивидуальной реакции организма на сопутствующие вещества, имеющиеся в ранее используемых менопаузальных и рекомбинантных гонадотропинах, и повысить безопасность использования. PER.C6 относится к клеточной линии сетчатки плода человека с аминокислотной последовательностью, идентичной последовательности человеческого ФСГ, а также существующих препаратов рекомбинантного ФСГ, полученных из клеточных линий китайского хомячка. Благодаря использованию клеток линии PER.C6 профиль гликозилирования фоллитропина дельта отличен от фоллитропинов альфа и бета. Фоллитропин дельта имеет более высокую долю три- и тетра-сиалированных гликанов, чем фоллитропин альфа, а также содержит как α2,3-, так и α2,6-связанную сиаловую кислоту, в то время как фоллитропин альфа содержит лишь α2,3-связанную сиаловую кислоту [4]. Более высокое общее содержание сиаловых кислот приводит к снижению клиренса и более выраженному ответу яичников у пациенток по сравнению с аналогами в тех же суточных дозировках [4]. Данная особенность препарата позволяет получить оптимальный ответ яичников на стимуляцию при использовании меньших доз фоллитропина дельта по сравнению с прочими гонадотропинами, что делает программу ЭКО более выгодной с экономической точки зрения [5, 6]. При сопоставлении назначаемых доз гонадотропинов по критериям эффективности программ ЭКО 10 мкг фоллитропина дельта приблизительно соответствует 150 МЕ фоллитропина альфа [7]. Назначение меньшей суточной дозировки препарата позволяет снизить гормональную нагрузку на организм, при этом не повышая часто...

Краснопольская К.В., Исакова К.М., Ершова И.Ю., Шостенко Л.В., Шишкина А.В.