Гастроинтестинальные кровотечения на фоне приема антикоагулянтов: риск возникновения, профилактика и лечение

Антикоагулянты, включая дикумарины и пероральные антикоагулянты прямого действия, широко используются для профилактики или лечения венозной тромбоэмболии и предотвращения артериальной тромбоэмболии. Однако применение этих препаратов таит повышенный риск гастроинтестинальных кровотечений, сопряженных с опасными осложнениями и смертностью в пределах от 1 до 13%, по данным разных авторов. В статье приводятся варианты гастроинтестинальных событий на фоне антикоагулянтной терапии, оцениваются группы риска этих событий. Описаны варианты гастроэнтеропротекции у пациентов разных возрастных групп с учетом состояния их гастроинтестинальной слизистой оболочки. Рассматриваются данные по применению в качестве гастроэнтеропротекторов ингибиторов протонной помпы, Н2-блокатора и препарата ребамипид.

Гастроинтестинальные кровотечения (ГИК) часто встречаются у пациентов, которые принимают антикоагулянтные или антиагрегантные препараты для лечения основного заболевания [1]. Эта серьезная проблема, наиболее выраженная у пожилых и/или коморбидных пациентов, ставит перед врачом отделения неотложной помощи сложную дилемму. С одной стороны, любое лечение антикоагулянтами и антиагрегантами следует прекратить, чтобы помочь остановить острое кровотечение. С другой стороны, прекращение этого вида терапии может значительно увеличить риск сердечно-сосудистых или цереброваскулярных осложнений из-за основного заболевания [2].

Число пациентов, которым назначают антикоагулянтную или антиагрегантную терапию для лечения или профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, возрастает [3, 4]. Недостатком этих методов лечения, однако, является то, что они увеличивают риск опасных для жизни кровотечений, большинство из которых возникает в виде желудочно-кишечного или внутримозгового кровотечения [5]. В частности, у больных, получающих антикоагулянтную или антиагрегантную терапию, относительный риск кровотечения из верхней части желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) увеличивается до 10%, а годовой риск возникновения такого кровотечения составляет от 1,5 до 4,5% [6–8]. Это осложнение ставит пациентов в крайне опасную для жизни ситуацию, поскольку смертность от кровотечений из ЖКТ колеблется от 1 до 13% [9–11]. Растущая доступность различных вариантов антикоагуляции создает как преимущества, так и проблемы для медицинских работников и для пациентов. Несомненно, увеличение арсенала антикоагулянтных средств расширяет возможности лечения, однако в настоящее время мало ясности относительно того, какие пациенты с наибольшей вероятностью выиграют от новых препаратов, а кто может подвергаться наибольшему риску осложнений.

Новые оральные антикоагулянты (НОАК) способствуют лучшей приверженности к лечению и демонстрируют более высокую безопасность в плане неблагоприятных геморрагических событий по сравнению с обычной терапией варфарином [12–15]. Но если говорить о риске именно желудочно-кишечного кровотечения, то некоторые исследователи указывают на увеличение частоты ГИК среди пользователей НОАК [16–20], хотя другие сообщают, что такой риск выше на фоне приема антагонистов витамина K [21–26].

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ НА ФОНЕ НОАК

ЖКТ имеет очень богатое внутри- и подслизистое кровоснабжение, при этом даже у здоровых людей целостность слизистой оболочки ЖКТ регулярно нарушается. Например, эрозии желудка выявляются у 5–10%, а эрозии тонкой кишки – у 10–15% здоровых волонтеров [27, 28]. Уязвимость слизистой оболочки возникает вследствие воздействия кислоты и пищеварительных ферментов, таких как пепсин, трипсин и амилаза, а также внешних воздействий, например, на фоне системной антикоагуляции варфарином [29]. Bнутрипросветные факторы, такие как бактерии, также влияют на микроциркуляторное русло ЖКТ, подвергая хозяина риску кровотечения.

Развитие ГИК при приеме оральных антитромбических средств может быть обусловлено по крайней мере тремя механизмами:

1. системным эффектом антикоагулянта;

2. прямым повреждающим действием;

3. биологическим действием препарата, не связанным с коагуляцией.

Эти механизмы могут реализовываться в комбинации друг с другом: скажем, аспирин может способствовать развитию гастродуоденальной язвы, вызывая местное повреждение и системные антитромбоцитарные эффекты.

Прием дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут и ривароксабана связан с более частыми желудочно-кишечными кровотечениями, чем применение варфарина, но в то же время ассоциирован с более низкими показателями внутричерепного кровоизлияния. Гипотетически это связано с неполным всасыванием НОАК через слизистую оболочку ЖКТ в отличие от варфарина.

Так, более 95% принятого варфарина абсорбируется, а непоглощенная часть препарата в просвете пищеварительного тракта не активна. ГИК у пациентов, получающих варфарин, вероятно, обусловлены системным действием этого антикоагулянта, а не прямым его воздействием на слизистую оболочку ЖКТ.

Напротив, биодоступность НОАК переменна. У пролекарства (неактивного метаболита) дабигатрана этексилата биодоступность составляет лишь 6%; остальная часть препарата обнаруживается в фекалиях. Во время пассажа по ЖКТ по крайней мере две трети пролекарства метаболизируется в активный дабигатран эстеразами пищеварительного тракта. Биодоступность ривароксабана и апиксабана выше (60–80 и 50% соответственно), однако даже при применении этих лекарственных средств существенное количество активного препарата остается в фекалиях. Поэтому в случае со всеми тремя НОАК после их приема активные вещества присутствуют в слизистой оболочке ЖКТ и теоретически могут (в сочетании с системными эффектами) потенцировать кровотечение из уязвимых участков.

Существует разница между различными НОАК в плане вероятности развития ГИК. Результаты, полученные Desai J....

Е.Ю. Плотникова, Л.К. Исаков, М.Н. Синькова, Е.Н. Гуляева