Гастроинтестинальные стромальные опухоли: перспективы лекарственной терапии метастатических или неоперабельных форм

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются наиболее распространенными мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта. Лечение метастатических ГИСО определяется молекулярным подтипом опухоли. Революцией в лечении ГИСО стало применение тирозинкиназных ингибиторов, в частности иматиниба, который используется в качестве стандартной первой линии лечения метастатических опухолей. Несмотря на высокую эффективность препарата, у большей части пациентов развивается резистентность к проводимому лечению, обычно через 2–3 года. Во второй и третьей линях лечения применяются такие препараты, как сунитиниб и регорафениб соответственно. В качестве четвертой линии лечения FDA в 2020 г. одобрило рипретиниб, а при наличии мутации в 18-й экзоне гена PDGFRA с того же года стал применяться авапритиниб. В данной обзорной статье описаны стандарты и терапевтические подходы к лечению метастатических ГИСО.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются наиболее распространенными мезенхимальными новообразованиями пищеварительного тракта. В большинстве случаев они локализуются в желудке (60%), в тонкой кишке (30%), в двенадцатиперстной кишке (4–5%), в прямой кишке (4%), в толстой кишке, в аппендиксе (1–2%), в пищеводе (<1%) и редко встречаются в виде первичных внекишечных опухолей [1, 2].

Частота заболеваемости в различных странах незначительно варьируется и составляет в среднем 1,5 пациента на 100 тыс. населения в год [3]. Средний возраст возникновения заболевания, по различным данным, составляет 60–65 лет. У детей ГИСО возникают крайне редко и представляют собой отдельную подгруппу, связанную с генетической патологией.

В 80% случаев основным механизмом развития опухоли является мутация в гене KIT (в экзоне 11, реже – в экзоне 9), который кодирует активацию трансмембранного рецептора c-kit [4]. Другие случаи обусловлены мутациями в рецепторе фактора роста тромбоцитов (PDGFRА), NF1 (кодирующем нейрофибромин 1) или в области генов, кодирующих сукцинатдегидрогеназу (SDH). Мутация PDGFRА отмечается в 8% случаев, по частоте занимая 2-е место, и выявляется в различных локусах, таких как D842V (наиболее часто) или V561D [5]. ГИСО без мутаций KIT/PDGFRА относятся к т.н. дикому типу и составляют до 15% опухолей. Мутации, приводящие к дефициту SDH, выявляются в 7% случаев и встречаются наиболее часто у молодых пациентов. Мутации в гене NF1 встречаются у пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа [6]. Мутации в гене BRAF V600E выявляются крайне редко – до 3,5% случаев [7].

ГИСО относится к химиорезистентным опухолям. Чувствительность к антрациклинам как к основному препарату при лечении сарком не превышает 7–8% с общей выживаемостью (ОВ) около 12–18 месяцев. Введение в практику лечения диссеминированных ГИСО тирозинкиназных ингибиторов (ТКИ) в конце 1990 гг., в частности иматиниба, позволило увеличить ОВ до 70 месяцев и больше. Многочисленными исследованиями, проведенными ранее, показано, что эффективность иматиниба зависит от мутационного статуса. Наибольший эффект отмечается при наличии мутации в 11-й экзоне KIT [8]. Несмотря на впечатляющие первоначальные результаты, о которых сообщалось при применении иматиниба, почти у всех пациентов в конечном итоге развивается резистентность, чаще всего из-за развития вторичных мутаций. При прогрессировании на фоне иматиниба во второй линии лечения с эффектом используется сунитиниб, в третьей – регорафениб, в четвертой – рипретиниб. Авапритиниб показал высокую эффективность при наличии мутации D842V PDGFRΑ. Редкие молекулярные формы ГИСО с инактивацией NF1, мутацией или с дефицитом SDH, с мутациями BRAF или транслокациями NTRK, как правило, первично резистентны к стандартным ТКИ, но в этом случае используются другие лекарственные препараты [5, 9, 10].

Иматиниб, пероральный ТКИ, остается стандартной терапией первой линии для пациентов с метастатическим или неоперабельным ГИСО. G.D. Demetri опубликовал результаты одного из первых рандомизированных исследований B222 по оценке эффективности и безопасности двух доз (400 или 600 мг) иматиниба для пациентов с распространенными ГИСО [11]. Более половины пациентов ранее получали от одной до семи линий химиотерапии без объективного эффекта. В исследование были включены 147 пациентов. У 79 (53,7%) пациентов был зарегистрирован частичный ответ, у 41 (27,9%) – стабилизация болезни; полных ответов не было. Медиана длительности ответа не была достигнута при медиане наблюдения в 24 недели. Значимой токсичности не выявлено. В исследовании у 5% пациентов выявлена первичная резистентность, у 13% резистентность к препарату развивается в течение первых месяцев. На основании полученных результатов исследования Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США иматиниб был одобрен для применения в отношении пациентов с распространенными ГИСО.

Длительное наблюдение за пациентами в данном исследовании позволило оценить долгосрочную выживаемость и, что самое важное, выявить потенциальные маркеры контроля эффективности. M. von Mehren опубликовал результаты долгосрочного наблюдения за 56 пациентами, которые продолжали получать терапию иматинибом более 3 лет с эффектом. Максимальное время наблюдения составило 9,9 года (медиана – 9,4 года). Двадцать шесть (17,7%) пациентов продолжали непрерывно терапию иматинибом с м...

1%)>

Абрамов М.Е., Тихомирова Т.Е., Рябишина О.Е., Румянцев А.А., Тюляндина А.С.