Генетические аномалии у больных множественной миеломой

У больных множественной миеломой обнаружена масса цитогенетических аномалий, имеющих прогностическое значение. К важным факторам неблагоприятного прогноза множественной миеломы относятся del 17p, t(4;14), t(14;16), t(14;20), del 1q21, del 13. Мутации генов BRAF, KRAS, NRAS, характерные для разных злокачественных новообразований, обнаруживаются и у больных множественной миеломой. Новые методы секвенирования позволили обнаружить у больных множественной миеломой ранее не известные мутации генов SP140, ROBO1, FAM46C и EGR1. Критически значимой для патогенеза и прогноза множественной миеломы является гиперэкспрессия генов с-MYC, PAX и IRF-4. Прогностическое значение при множественной миеломе имеет активация экспрессии генов, кодирующих раково-тестикулярные антигены, в т.ч. PRAME, MAGE A1, MAGE A3, NY ESO1. Иммуногенность этих антигенов позволяет рассматривать их в качестве перспективной мишени для разработки иммунотерапии множественной миеломы.

Опухолевым субстратом для больных множественной миеломой (ММ) служат малигнизированные плазматические клетки (МПК) [1, 2]. Так как анализ клональных перестроек иммуноглобулиновых рецепторов у больных ММ показал, что последовательность кДНК V(D)J-регионов значительно отличается от герминальной, был сделан вывод, согласно которому B-лимфоциты при этом заболевании проходят стадию гипермутирования в зародышевых центрах фолликул лимфоузлов [3]. Полагают, что процесс, приводящий к точечным мутациям V(D)J-региона генов иммуноглобулинов, необходимый для «дозревания» аффинности антител, может нести ответственность за возникновение нежелательных мутаций в других генах, в результате которых нормальная плазматическая клетка превращается в опухолевую. Считают также, что МПК происходят от небольшой фракции плазматических клеток, называемых долгоживущими, т.к. они способны не один год персистировать в организме человека.

Развитие ММ может проходить через предраковую стадию моноклональной гаммапатии неясного значения (МГНЗ). МГНЗ прогрессирует в ММ с постоянной вероятностью 1% в год [4]. Выделяют еще и стадию тлеющей ММ (ТММ). ТММ прогрессирует в ММ в течение первых 5 лет с вероятностью 10% [5].

Морфологически опухолевые клетки у разных больных ММ неразличимы, однако на цитогенетическом и молекулярном уровнях можно выделить несколько подтипов этого заболевания. Первичная диагностика ММ предусматривает обязательное проведение стандартного кариотипирования и FISH-анализа опухолевых плазматических клеток, получаемых из аспиратов костного мозга.

Согласно находкам при проведении кариологического анализа, ММ разделяют на гипердиплоидный и негипердиплоидный варианты. При гипердиплоидном варианте ММ наблюдают трисомии хромосом с нечетными номерами (3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21). Для негипердиплоидной ММ характерны сбалансированные транслокации, вовлекающие, с одной стороны, локус тяжелых цепей иммуноглобулинов 14q32, с другой – какой-либо из генов – партнеров MAF (онкоген мускулоапоневротической фиброса...

Е.Н. Мисюрина, А.В. Мисюрин