Клиническая Нефрология №1 / 2017
Генетические аспекты акушерского атипичного гемолитико-уремического синдрома
1 ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Институт профессионального образования, кафедра нефрологии и гемодиализа, Москва
2 ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Научно-исследовательский центр, научно-исследовательский отдел нефрологии, Москва
3 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева, Москва
4 ООО «Генотек», отдел биоинформатической обработки данных, Москва
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) в 12–31% случаев связан с беременностью или родами. Согласно современной концепции развития аГУС, генетический дефект системы комплемента лишь предрасполагает к развитию аГУС. Дополнительным комплемент-активирующим фактором, инициирующим развитие аГУС у женщин с генетическим дефектом в системе комплемента, помимо самой беременности могут стать любые осложнения беременности.
Цель исследования. Изучить клинические особенности акушерского аГУС в сопоставлении с генетическим профилем системы комплемента.
Материал и методы. В исследование были включены 5 пациенток в возрасте от 20 до 33 лет (28,2±4,8 года) с акушерским аГУС, леченных Экулизумабом. Всем было выполнено генетическое исследование.
Результаты. У всех пациенток развитию аГУС предшествовали в различных комбинациях дополнительные комплемент-активирующие состояния: диарея, пищевая токсикоинфекция, преэклампсия, ручное отделение плаценты, кровотечение, операции, сепсис. У всех пациенток тромботическая микроангиопатия носила системный характер с признаками поражения не только почек, но и печени, а также легких и ЦНС. Мутации, ассоциированные с развитием аГУС (CFH и CFI), были обнаружены только у двух пациенток. Полиморфизмы генов системы комплемента были выявлены у всех женщин, в т.ч. у двух пациенток, имевших мутации, патогномоничные для аГУС. При этом наблюдалось совпадение одних и тех же полиморфизмов: фактора Н (CFH c.2016A>G и CFH c.2808G>T, CFH c.1419G>A) и С3 (C3 c.941C>T; С3 c.304C>G).
Заключение. аГУС может являться результатом множества генетических факторов, не все из которых известны на сегодняшний день. При акушерском аГУС, как и при аГУС в целом, мутации в генах системы комплемента лишь предрасполагают к развитию заболевания. Для реализации этой предрасположенности дополнительным комплемент-активирующим состоянием могут служить различные осложнения беременности и родоразрешения, а также генетические дефекты свертывающей системы крови.
Введение
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) представляет собой ультраредкое заболевание, проявляющееся микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА), тромбоцитопенией, острым почечным повреждением (ОПП) и характеризующееся неблагоприятным прогнозом: 75% больных либо умирают в момент острого эпизода, либо демонстрируют быстрое развитие почечной недостаточности, достигающей степени терминальной хронической болезни почек (ХБП) в течение года от начала болезни [1–2]. В последнее десятилетие установлено, что генетические аномалии белков, регулирующих альтернативный путь комплемента (АПК), которые считались причиной аГУС, следует рассматривать как фактор, предрасполагающий к развитию болезни [3]. Значение остальных дефектов пока не определено.
Среди факторов, необходимых для реализации генетической предрасположенности, важное значение имеет беременность. По данным французских авторов, из 100 взрослых женщин с аГУС клинический дебют заболевания был связан с беременностью 21 пациентки, при этом манифестация заболевания в послеродовом периоде отмечена у 79% этих больных [4]. Результаты исследований, проведенных в последнее время, позволяют предполагать, что любые осложнения беременности, а тем более их сочетание, могут стать дополнительным комплемент-активирующим фактором, инициирующим развитие аГУС у женщин с генетическим дефектом в системе комплемента [5]. Однако генетический профиль при акушерском аГУС до настоящего времени подробно не исследовался.
Целью нашего исследования стало изучение клинических особенностей акушерского аГУС в сопоставлении с генетическим профилем системы комплемента.
Материал и методы
В исследование были включены 5 пациенток в возрасте от 20 до 33 лет (28,2±4,8 года) с акушерским аГУС. До развития острой акушерской ситуации все 5 женщин были здоровыми. Ни у одной из них не было в анамнезе эпизодов тромботической микроангиопатии (ТМА).
Диагноз аГУС был установлен на основании сочетания МАГА, тромбоцитопении и ОПП при исключении таких «неакушерских» причин развития острой ТМА, как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) [6].
После установления диагноза аГУС все женщины получали лечение комплемент-блокирующим препаратом Экулизумаб в/в сначала в индукционном режиме (4 недели по 900 мг препарата 1 раз в неделю), затем – в поддерживающем (начиная с пятой недели – по 1200 мг каждые 2 недели). Генетическое исследование выполнено всем пациенткам в разные сроки после постановки диагноза аГУС. Ко времени исследования все они продолжали лечение Экулизумабом.
Генетический анализ проведен методами секвенирования следующего поколения с использованием наборов для обогащения экзома Genotek Clinical Exome (Illumina Inc., США) и секвенирования ДНК производства Illumina (Illumina Inc., США). Биоинформатическая обработка данных произведена в соответствии с регуляциями ACMG (США). Референсная последовательность Human genome 19 (hg19) build 37.
Статистическая обработка выполнена с помощью пакета прикладных программ SPSS. При статистической обработке данных рассчитаны средние значения и стандартные отклонения.
Результаты
В табл. 1 приведена клинико-лабораторная характеристика пациенток с акушерским аГУС.
У 4 из 5 пациенток настоящая беременность была повторной, при этом предшествующие беременности протекали, физиологически завершившись срочными родами с рождением здоровых детей.
У всех пациенток аГУС развился после родоразрешения. Во всех случаях его развитию предшествовали в различных комбинациях дополнительные комплемент-активирующие состояния (КАС): диарея, пищевая токсикоинфекция, преэклампсия (ПЭ), ручное отделение плаценты, кровотечение (в результате операции кесарева сечения, ручного отделения плаценты, операции кесарева сечения и/или ампутации матки), сепсис (табл. 1). В каждом случае КАС могло быть несколько.
Все пациентки имели полный симптомокомплекс ТМА: резкое снижение уровня гемоглобина (55,4±19,1 г/л) (в отсутствие признаков кровотечения) и числа тромбоцитов (34,2±25,2 тыс. в мкл), выраженное повышение уровня ЛДГ (4546,6±4917,01 ЕД/л), подтверждающее наличие микроангиопатического гемолиза (МАГА).
Поражение почек во всех случаях было представлено ОПП с быстро нарастающим повышением уровня креатинина сыворотки (СКр) (539,2±295,6 мкмоль/л), олигурией или анурией, потребовавшими начала лечения гемодиализом в сроки от 2 до 5 суток от дебюта болезни.
У 4 из 5 пациенток отмечена артериальная гипертензия, хотя до развития заболевания ни у кого из них не регистрировались подъемы АД, в т.ч. и во время беременности. В среднем уровень АД составил 165/100 мм рт.ст. У всех наших пациенток ТМА носила системный характер с признаками поражения не только почек, но и печени, легких, а также ЦНС.
Поражение ЦНС было представлено тяжелой энцефалопатией, угнетением сознания вплоть до комы, развитием генерализованного судорожного синдрома. Поражение легких, проявлявшееся признака...
