Генетические факторы моногенных форм кальциевого уролитиаза

В статье представлены обобщенные результаты отечественных и зарубежных исследований по изучению генетических аспектов мочекаменной болезни (МКБ), связанной с нарушением обмена кальция. Показана значимость ранней и точной диагностики наследственных заболеваний, сопровождающихся камнеобразованием в почках. Приведен список наиболее значимых моногенных форм МКБ, которых на сегодняшний день насчитывается более 80. Использование таких молекулярно-генетических методов, как NGS (next generation sequencing), позволяет установить точную генетическую причину заболевания, индивидуально подойти к лечению пациента и осуществить своевременную профилактику патологии у родственников пробанда.

Расшифровка структуры генома человека открыла путь к пониманию молекулярных основ болезней, разработке принципиально новых стратегических подходов к их диагностике и лечению. Не стала исключением и мочекаменная болезнь (МКБ).

Мочекаменная болезнь занимает одно из ведущих мест в структуре урологических заболеваний и представляет одну из актуальных проблем современной урологии в связи с высокой распространенностью и склонностью к рецидивированию [1, 2]. Уролитиаз является третьим по встречаемости урологическим заболеванием, частота которого составляет 15–25%. Распространенность нефролитиаза среди населения России составляет у детей 19–20 случаев, у подростков – 80–82, у взрослых – 450–460 случаев на 100 тыс. населения. Примерно в 65–70% случаев болезнь диагностируют у лиц в возрасте 20–25 лет, т.е. в наиболее трудоспособном периоде жизни [3, 4].

В подавляющем большинстве случаев, практически в 80%, конкременты имеют в своем химическом составе кальций (85–90% – оксалатно-кальциевые, 1–10% – фосфатно-кальциевые, 5% – оксалат и фосфат кальция в сочетании с мочевой кислотой). На мочекислые камни приходится 5–10%, на струвитные – 5–15%, на цистиновые – 1–3% [5, 6]. Несмотря на внедрение современных методов лечения (дистанционная литотрипсия, контактная уретеролитотрипсия, чрескожная нефролитотрипсия), частота рецидивов остается на довольно высоком уровне и достигает 38,4–50% [7, 8]. В связи с ростом распространенности заболевания остается актуальным поиск факторов риска камнеобразования и изучение роли наследственности и генетических критериев диагностики. К настоящему времени убедительно доказана тесная взаимосвязь генетических нарушений с клиническими проявлениями практически всех заболеваний человека, в том числе МКБ. При этом уролитиаз может иметь моногенную природу наследования, а может быть связан с генетической предрасположенностью, в основе которой лежит действие множества генетических факторов во взаимодействии их между собой и с факторами экзогенной природы.

В настоящей работе будут рассмотрены моногенные формы заболевания.

По данным каталога В. А. Маккьюсика (www.omim.org), существует по меньшей мере 80 моногенных форм уролитиаза. В основном они относятся к редким наследственным заболеваниям, однако в силу концентрации таких больных на приеме многие из них хорошо известны практикующим врачам-урологам (болезнь Дента, синдром Барттера, почечный канальциевый ацидоз и др.).

Стоит отметить, что гиперкальциурия и гипероксалурия считаются наиболее важными факторами риска МКБ. Из всех нарушений состава мочи чаще всего при МКБ встречается гиперкальциурия, которая наблюдается у 40–50% больных. Ниже представлена информация о генетической составляющей развития уролитиаза, связанного именно с нарушением кальциевого обмена.

Моногенные формы МКБ, сопровождающиеся образованием кальциевых камней, в основном являются редкими заболеваниями и чаще проявляются сразу после рождения или в первые годы жизни ребенка. Однако среди них немало форм, имеющих различный возраст манифестации. В большинстве случаев ведущим симптомом заболевания выступает непосредственно камнеобразование в почках, тогда как некоторые нозологические формы сопровождаются дополнительными изменениями в других органах и системах. Не вызывает сомнений важность ранней и точной диагностики патологии с использованием молекулярно-генетических методов в связи с необходимостью своевременного назначения соответствующей терапии и профилактики заболевания у родственников пациента. В настоящее время молекулярно-генетическая диагностика уже успешно применяется для верифицирования наследственных синдромов, связанных с образованием кальциевых камней, которые встречаются в клинической практике врача-уролога. В таблице представлены примеры моногенных синдромов МКБ, связанных с преобладанием кальциевых камней.

Как видно из таблицы, для ряда моногенных форм МКБ характерно явление генетической гетерогенности молекулярных причин заболевания. Так, например, аутосомно-рецессивный семейный туморальный гиперфосфатемический кальциноз может быть связан с мутациями в различных генах, в частности в генах GALNT3, FGF23, KL. При этом симптоматика и возраст дебюта заболевания будут однотипными во всех представленных случаях.

В то же время различные мутации в одном гене могут приводить к развитию разнообразных симптомокомплексов. Например, мутации гена CLCN5, экспрессирующегося преимущественно в почках и кодирующего хлорный канал 5-го типа, приводят к развитию разных заболеваний, а именно болезни Дента 1-го типа, низкомолекулярной протеинурии с гиперкальциурическим нефрокальцинозом и гипофосфатемического рахита. Все патологии наследуются Х-сцепленнорецессивно, но имеют разный возраст манифестации и различные клинические проявления (см. таблицу).

Ниже приведено описание наиболее часто встречающихся в практике врачей-урологов моногенных форм кальциевого уролитиаза.

Болезнь Дента – заболевание, характеризующееся Х-сцепленным рецессивным типом насле...

Т.В. Филиппова, М.М. Литвинова, В.И. Руденко, З.К. Гаджиева, Л.М. Рапопорт, Ю.Б. Казилов, А.Ю. Асанов, Т.И. Субботина, К.Ф. Хафизов