Генетический профиль пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом

Целью настоящего исследования стал анализ спектра генетических мутаций у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС).
Материал и методы. Ретроспективное исследование по результатам генетического исследования 44 пациентов с аГУС, наблюдавшихся на базе Научно-практического центра нефрологии и патологии трансплантированной почки ГКБ No 52 с 2014 по 2021 г.
Результаты. У 68% пациентов с аГУС выявлены мутации в системе комплемента. Среди характерных для аГУС мутаций чаще всего встречались мутации генов CFHR1, CFHR3 – 13 (30%) пациентов. Реже наблюдались мутации в генах С3 – 11 (26%) пациентов, CFH – 8 (19%), CD46 – 2 (5%) пациента. У 5 из 7 пациенток с акушерским аГУС обнаружены характерные для аГУС генетические мутации (CFHR1, CFHR3, CFH, CFI, C3, CD46, THBD). Среди 11 пациентов с аГУС в собственных почках без заместительной почечной терапии у 6 обнаружены патогенные мутации, которые в большинстве случаев (4 пациента) были представлены мутациями CFHR1, CFHR3. В группе пациентов с аГУС и терминальной хронической почечной недостаточностью патогенные мутации обнаружены у 8 из 10 пациентов, в группе аГУС и аллотрансплантации трупной почки – у 11 из 16 пациентов. В обеих группах чаще выявлялись мутации С3, CFH и CFHR1, CFHR3, а среди поражения органов-мишеней преобладало поражение сердца.
Заключение. Полученные данные представляют информацию о генетических причинах болезни и корреляциях генотипа и фенотипа, которые могут прогнозировать прогрессирование заболевания, ответ на терапию и риск рецидива после трансплантации. Это позволяет осуществлять индивидуальный подход к ведению пациентов и лечению, основанному на экспертной интерпретации генетических профилей, что требует проведения генетического скрининга у каждого пациента.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) представляет собой тяжелое системное заболевание, характеризующееся тромбоцитопенией, гемолитической анемией и острым повреждением почек, которое индуцируется гиперактивацией комплемента по альтернативному пути [1, 2]. Это очень редкое заболевание с частотой примерно 0,5 случая на млн человек в год. До появления экулизумаба (гуманизированного моноклонального антитела против С5, которое блокирует терминальный путь каскада комплемента) оно имело очень плохой прогноз [3, 4]. Являясь типичным заболеванием, опосредованным комплементом, аГУС развивается у людей с предрасполагающими генетическими аномалиями в генах комплемента после воздействия множества провоцирующих/причинных событий, включая инфекции, лекарства, злокачественные новообразования, трансплантацию и беременность [5].

Генетические исследования пациентов с клиническим диагнозом аГУС выявляют мутации в генах, связанных с альтернативным путем активации системы комплемента, почти в половине всех случаев [6, 7]. Список широко известных генов при аГУС включает CFH (причастен примерно у 25% пациентов), CD46 или MCP (около 10%), C3 (около 6%), CFI (около 6%), CFB (около 2%), THBD (около 2%) и не связанный с комплементом ген диацилглицеролкиназы эпсилон – DGKE (приблизительно 3%) [5]. Аутоантитела к фактору H обнаруживаются в 5–13% случаев и связаны с отсутствием обеих копий CFHR1 [8]. Если обнаруживается генетическая вариация, ее часто считают предрасполагающим фактором, а не непосредственной причиной аГУС. Это различие отражает высокую вариабельность пенетрантности болезни, за исключением патогенных вариантов DGKE, которые подчиняются аутосомно-рецессивному типу наследования [9].

При выявлении мутации генов у пациента с аГУС крайне важно определить их клиническую значимость, т.к. это имеет отношение к длительности антикомплементарной терапии. Выявляемые варианты мутаций в генах, связанных с альтернативным путем активации комплемента, не во всех случаях имеют отношение к патогенезу аГУС. В ряде публикаций показано, что ультраредкие, но доброкачественные варианты не патогенны [10]. Например, M.C. Marinozzi et al. экспериментально продемонстрировали, что 9 из 15 зарегистрированных мутаций гена CFB не были связаны с патогенезом аГУС [11]. Также были идентифицированы новые варианты мутаций CFH, которые могут не быть связанными с аГУС [12]. Эти отчеты подтверждают ценность функциональных исследований для оценки влияния разных генетических вариантов, достаточно трудоемких и сложных, что делает функциональную оценку непрактичной в каждом случае.

Цель исследования: изучение спектра генетических мутаций у пациентов с аГУС.

Материал и методы

На базе Научно-практического центра нефрологии и патологии трансплантированной почки ГКБ № 52 проведено ретроспективное исследование, в которое были включены 44 пациента (28 мужчин и 16 женщин) с аГУС, наблюдавшихся в клинике с 2014 по 2021 г. Средний возраст пациентов составил 29,6±11,1 года.

Все пациенты с установленным диагнозом аГУС условно были разделены на 4 группы. 1-ю представляли 7 пациенток с акушерским аГУС. Во 2-ю группу входили 11 пациентов с аГУС, диагностированным в собственных почках, не нуждавшихся в заместительной почечной терапии (ЗПТ) на момент последнего наблюдения. Третья группа представлена 10 пациентами с аГУС и терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН) на лечении программным диализом. Некоторым пациентам этой группы диагноз аГУС окончательно верифицирован после проведения генетического исследования, т.к. клинически течение заболевания почек, приведшего к ТХПН, заставляло подозревать аГУС. В связи с планируемой трансплантацией почки у пациентов данной группы генетический анализ стал ключевым для определения тактики их ведения в посттрансплантационном периоде. В 4-ю группу вошли 16 пациентов с аГУС после аллотрансплантации трупной почки (АТП).

Пациентам всех групп проведены физикальный осмотр, лабораторно-инструментальное обследование (клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи и суточный анализ мочи, электрокардиография, хокардиография, ультразвуковое исследование почек и органов брюшной полости). Ряду пациентов по показаниям дополнительно проведены мультиспиральная компьютерная томография и магнитно-резонансная томография головного мозга, эзофагогастродуоденоскопия и фиброгастродуоденоскопия. Пункционная биопсия почки с проведением световой микроскопии и иммунофлуоресцентного исследования на замороженных срезах была выполнена 25 (57%) пациентам. У всех 25 пациентов по результатам биопсии почки выявлены признаки тромботической микроангиопатии (ТМА). По клинической картине и результатам лабораторно-инструментальных методов исследования пациентам проводилась оценка наличия поражения органов-мишеней помимо почек в рамках аГУС (сердце, головной мозг, кишечник и другие органы).

Всем пациентам выполнен генетический анализ крови на панель аГУС. ДНК выделялась с помощью стандартных методик наборами реагент...

Е.С. Иванова, Е.С. Столяревич, О.Н. Котенко, В.Е. Виноградов, Л.Ю. Артюхина, Н.Ф. Фролова, П.А. Шаталов, В.В. Ильинский