Гормональные особенности циклов ЭКО, стимулированных человеческим менопаузальным гонадотропином и рекомбинатным ФСГ в протоколах с антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона

Цель исследования. Оценка гормонального профиля при использовании рекомбинантного фолликулостимулирующего (рФСГ) и человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ) в циклах с антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона (антГнРГ) и его влияния на частоту наступления беременности. Материал и методы. 90 женщинам проводилась стимуляция суперовуляции чМГ, 100 женщинам – рФСГ в стандартных протоколах с антГнРГ. Оценивали уровни ЛГ, ФСГ, эстрадиола (Е2), прогестерона (Р) перед началом стимуляции, ЛГ, Е2, Р в день начала введения антГнРГ и в день введения триггера овуляции. Кроме того, оценивали параметры оо- и эмбриогенеза и частоту наступления беременности в обеих группах. Результаты. Преждевременная лютеинизация (повышение уровня прогестерона в день введения триггера >4,7 нмоль/л) в цикле с чМГ имела место в 7,7% случаев, в программах с использованием рФСГ – в 6% случаев (p>0,05). В группе с рФСГ уровень преовуляторного Е2 был достоверно выше, чем в группе с чМГ (p<0,05). Начиная с 6-го дня стимуляции наблюдали достоверные различия между уровнем Р в циклах стимуляции рФСГ с преждевременной лютеинизацией и без нее при отсутствии достоверных различий в уровне ЛГ и Е2. В циклах, стимулированных чМГ, наблюадли достоверно более высокий уровень Р и Е2, начиная с 6-го дня стимуляции при преждевременной лютеинизации. В обеих группах преждевременная лютеинизация имела место при использовании более высоких стартовых и курсовых доз гонадотропина и более длительной стимуляции. Число растущих фолликулов в группе с рФСГ в среднем было выше, чем при стимуляции чМГ – 10,5±4,4 и 8,2±3,5 соответственно (p<0,05). Параметры оо- и эмбриогенеза не отличались в группах с выявленной лютеинизацией и нормальными показателями преовуляторного Р при использовании как рФСГ, так и чМГ. Частота наступления беременности составила в группе с рФСГ 37%, в группе с чМГ – 36% (р>0,05). Заключение. Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало различия в динамике фолликуло- и стероидогенеза индуцированного цикла в зависимости от используемого индуктора овуляции. Особенностями фолликулогенеза, индуцированного препаратом чМГ, было меньшее число фолликулов, что соответствовало более низкому уровню суммарного Е2 в сыворотке крови. Частота преждевременной лютеинизации, клинической беременности, параметры оо- и эмбриогенеза не отличались при использовании рФСГ и чМГ.

Расширение терапевтических возможностей вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и использование этих методов как универсальных практически при всех формах бесплодия обусловило необходимость дифференцированного подбора протоколов стимуляции суперовуляции для отдельных групп пациенток. Этому способствовало наличие препаратов с различным составом гормонов: рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ), рекомбинантного лютеинизирующего гормона (рЛГ), рФСГ+рЛГ, человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ), содержащих или ФСГ, или ЛГ, либо оба гонадотропина [1, 2]. Задача настоящего периода заключается в выборе адекватного метода гонадотропной стимуляции с учетом состояния репродуктивной системы пациентки, для того чтобы добиться оптимальных результатов лечения и избежать осложнений [1, 3, 4].

Препараты чМГ содержат ФСГ и ЛГ. Наличие ФСГ в препаратах чМГ играет решающую роль в формировании когорты развивающихся фолликулов и отборе лидирующих фолликулов. В 90-х годах была разработана генно-инженерная технология получения ФСГ in vitro. Были получены высокоочищенные рекомбинантные гонадотропины, имеющие высокую биохимическую чистоту и удельную биологическую активность. Это препараты пурегон (фоллитропин-бета, «Органон», Голландия), гонал-ф (фоллитропин-альфа, «Сероно», Швейцария). В литературе широко обсуждаются преимущества рекомбинантных перед мочевыми гонадотропинами [5–7].

Антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона (антГнРГ) стали использоваться в протоколах стимуляции функции яичников с конца 90-х годов для подавления преждевременного роста ЛГ [4, 8, 9].

Снижение частоты наступления беременности в программах ЭКО нередко связано с преждевременной лютеинизацией, отражением которой является повышение концентрации прогестерона (Р) в сыворотке крови в день введения триггера овуляции – человеческого хорионического гонадотропина (чХГ). Впервые феномен преждевременной лютеинизации был описан в начале 90-х годов XX века [10]. Позднее в литературе появились первые сообщения об обратной зависимости между концентрацией Р в день чХГ и частотой наступления беременности в программе ЭКО, что послужило толчком к более детальному изучению этого феномена [11, 12]. В работе Bosch в 2010 г. были проанализированы 4000 циклов стимуляции и определено пороговое значение Р, которое составило 1,5 нг/мл. По данным различных авторов, частота преждевременной лютеинизации в циклах с антГнРГ варьирует от 13 до 71% [13]. Наблюдения Papanikolau и соавт. свидетельствуют, что даже небольшой подъем концентрации Р выше этого пограничного уровня оказывает крайне неблагоприятное влияние на потенциал имплантации эмбрионов хорошего качества при их переносе в полость матки, что неминуемо сказывается на частоте наступления беременности [14]. 
В то же время другие авторы не находят взаимосвязи между преждевременной лютеинизацией и вероятностью наступления беременности [15].

Одним из факторов, оказывающих влияние на качество ооцитов, является пороговая концентрация ЛГ. Уровень гормона ниже 1,0 МЕ/л, как было показано, оказывает негативное влияние на качество ооцитов и исход беременности [16]. Низкая концентрация ЛГ может привести к снижению выработки предшественников андрогенов, в результате сокращается биосинтез эстрадиола (Е2) в яичниках [16–18]. Это подтверждается исследованиями у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом стимулируемых рФСГ, которые демонстрировали очень низкую концентрацию преовуляторного Е2 и имели соответственно очень низкую частоту клинических беременностей [19].

В то же время было высказано мнение, что применение в циклах стимуляции чМГ, который включает в себя компонент ЛГ, может снижать частоту наступления беременности [20]. Другое недавнее исследование показало, что добавление эндогенного ЛГ сокращает количество мелких фолликулов и увеличивает число более крупных. Рост небольшого количества более крупных фолликулов способствует снижению частоты развития синдрома гиперстимуляции яичников [20]. Следует отметить, что при использовании чМГ получают, как правило, меньшее число ооцитов по сравнению с их количеством в циклах с рФСГ.

Таким образом, несмотря на длительное использование в клинической практике гонадотропной стимуляции яичников, возникает ряд вопросов по поводу особенностей фолликуло- и стероидогенеза в яичниках при назначении различных групп гонадотропинов, что обусловило актуальность проведенного исследования.

Целью данного исследования стала оценка гормонального профиля при использовании рФСГ и чМГ в циклах с антГнРГ и его влияния на частоту наступления беременности.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 190 пациенток, которые были рандомизированы на группы: 
90 женщинам индукция суперовуляции проводилась чМГ, 100 женщинам – рФСГ.

Критерии включения: возраст ≤35 лет; базальная концентрация ФСГ <12 МЕ/л; ре...

Виноградова Л.В., Мишиева Н.Г., Абубакиров А.Н., Левков Л.А., Мартынова М.В.