Фарматека №7 / 2021

Иммунологические аспекты метрономных режимов химиотерапии

18 июня 2021

1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия;
2) Кафедра онкологии, детской онкологии и лучевой терапии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Актуальность. Метрономные режимы химиотерапии, заключающиеся в непрерывном введении химиотерапевтических агентов в низких дозах, могут обладать дополнительной клинической эффективностью за счет активации противоопухолевого иммунного ответа, при этом не приводя к угнетению функций иммунной системы.
Цель исследования: оценка иммунологической эффективности метрономной химиотерапии по схеме циклофосфан+метотрексат (СМ) в сочетании с иммунотерапией аутологичной дендритно-клеточной вакциной CaTeVac больных саркомами мягких тканей.
Методы. В исследование 2013–2019 гг. включены 25 пациентов НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова с метастатическими СМТ, получавших CaTeVac в монорежиме (n=13) в сочетании с метрономной терапией циклофосфаном и метотрексатом (CaTeVac-СМ) (n=12) в качестве одного из этапов системного лечения. Произведена оценка иммунологических параметров и показателей выживаемости этой группы пациентов.
Результаты. Единственное различие между группами выявлено в количестве регуляторных Т-лимфоцитов (T-reg), число которых статистически значимо снижалось в процессе терапии CaTeVac-СМ (р=0,0315). Медиана общей выживаемости у пациентов, получавших CaTeVac-СМ, была выше, чем у таковых в группе, получавшей только CaTeVac, и составила 38,6 и 6,8 месяца соответственно (р=0,0074). Время до прогрессирования также значимо различалось между группами и составило 5,5 и 2,9 месяца соответственно (р=0,0416).
Заключение. Добавление метрономной химиотерапии по схеме СМ к иммунотерапии аутологичной дендритно-клеточной вакциной CaTeVac способствует увеличению показателей выживаемости пациентов за счет снижения уровня Т-reg. Сочетание иммунотерапии с метрономной химиотерапией может стать новым подходом к системной терапии пациентов с метастатическими СМТ.

Введение

Саркомы мягких тканей (СМТ) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований мезенхимального происхождения, включающую более 100 гистологических подтипов [1]. Стандартные схемы химиотерапии, используемые в лечении сарком, имеют невысокую эффективность, значительную токсичность и часто приводят к развитию резистентности, что делает поиск альтернативных методов лечения приоритетным.

Кроме того, высокие дозы цитотоксических препаратов способствуют т.н. опухолевой селекции, избирательно уничтожая чувствительные клоны клеток и приводя к отбору наиболее резистентных [2]. Метрономные режимы химиотерапии, нацеленные на микроокружение опухоли, могут нанести серьезный ущерб как резистентным, так и чувствительным клонам опухолевых клеток, что ослабляет всю их популяцию [3].

Исследования, посвященные оценке эффективности противоопухолевой иммунотерапии, зачастую сталкиваются с определенными препятствиями, связанными с активацией разнообразных супрессорных механизмов, включая анергию и апоптоз противоопухолевых клеток иммунной системы. Комбинируя иммунотерапию с метрономной химиотерапией, можно решить эти задачи путем активации процессов иммуногенной клеточной гибели, непосредственного воздействия на стволовые клетки опухоли, опухолевое микроокружение и ангиогенез, с помощью продукции иммуностимулирующих цитокинов и хемокинов, активации экспрессии МНС I и NKG2DL клетками опухоли, угнетения функции Т-reg и стимуляции цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток [4].

Изучение воздействия на опухоль метрономных дозировок химиопрепаратов в сочетании с иммунотерапией представляется перспективным и многообещающим в плане разработки новых режимов терапии СМТ, эффективность лечения которых низка, а прогноз неблагоприятен, особенно в случае развития метастатической болезни.

Цель исследования: оценка иммунологической эффективности метрономной химиотерапии по схеме циклофосфан+метотрексат (СМ) в сочетании с иммунотерапией аутологичной дендритно-клеточной вакциной CaTeVac больных саркомами мягких тканей.

Методы

Мы проспективно оценили данные 25 пациентов с метастатическими СМТ, получавших иммунотерапию противоопухолевыми вакцинами на основе аутологичных дендритных клеток CaTeVac, в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова с 2013 по 2019 г.

Критерии включения в исследование: возраст ≥16 лет; прогрессирование заболевания на момент начала иммунотерапии; статус ECOG 0–1; адекватная функция почек (клиренс более 50 мл/мин) и печени (повышение трансаминаз и билирубина не более 1-й степени [NCICTCAE v4.0]); адекватная гемопоэтическая функция (гемоглобин ≥90 г/л, нейтрофилы ≥ 1,5×109/л, тромбоциты ≥100×109/л).

Критериями исключения были возраст до 16 лет; стабилизация или частичный регресс на момент начала терапии; статус ECOG ≥2; первично-множественный характер заболевания; использование в предшествовавших линиях метрономной химиотерапии и противоопухолевой вакцинотерапии; отсутствие оценки эффекта проводимого лечения; комбинированный режим иммунотерапии с любым другим терапевтическим агентом, кроме схемы СМ; неконтролируемые сопутствующие заболевания, в т.ч. аутоиммунного характера; активная инфекция; положительный результат серологического теста на вирус иммунодефицита человека, гепатитов В и С; невозможность глотать пероральные лекарства; беременность и лактация.

Все пациенты ...

Н.А. Ефремова, А.В. Новик, А.Ю. Зозуля, Т.Л. Нехаева, А.Б. Данилова, Н.В. Емельянова, Д.В. Гирдюк, Г.И. Гафтон, И.А. Балдуева
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.