Фарматека №13 / 2022

Изменение экспрессии генов TLR2 и TLR4 у больных ишемическим инсультом

28 декабря 2022

1) Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ЛФ, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия;
2) Кафедра иммунологии МБФ, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия

Обоснование. Изучение атеросклероза и его осложнений – одно из приоритетных направлений научных исследований в области неврологии и фундаментальных наук. Масса исследований расширила представления об участии иммунного ответа, воспалительных реакций в патогенезе ишемического инсульта (ИИ). Появляются новые сведения о роли врожденного иммунитета в формировании ответа головного мозга на ишемию.
Цель исследования: определение экспрессии генов TLR2 и TLR4 у пациентов с ИИ и здоровых лиц.
Методы. В исследование были включены 28 пациентов с ишемическим инсультом и группа сравнения, состоявшая из 18 здоровых лиц.
Результаты. Было установлено, что экспрессия гена TLR4 достоверно превышает таковую гена TLR2 на 1-е, 3-и и 7-е сутки после развития ИИ. Показано, что в 1-е сутки болезни экспрессия изучаемых генов достоверно превышает их экспрессию в контрольной группе. При этом на 3-и сутки экспрессия генов TLR2 и TLR4 несколько снижается. Однако на 7-е сутки вновь отмечается увеличение экспрессии. Имеющиеся литературные данные позволяют предположить, что снижение экспрессии генов TLR2 и TLR4 на 3-и сутки после возникновения инсульта, возможно, связано с реализацией механизмов нейропротекции, в которых ведущую роль могут играть HSP70, HSP27, miR-21, miR-24 и miR-223. Усиление экспрессии TLR2 и TLR4 на 7-е сутки, возможно, связано с отсроченной гибелью клеток головного мозга в постишемическом периоде.
Заключение. В исследовании получены данные об изменении уровней экспрессии TLR2 и TLR4 у больных ИИ в динамике, что
позволяет оценить у них изменение активности воспалительного процесса на системном уровне. TLRs вносят большой вклад в течение ИИ, что обосновывает необходимость дальнейшего исследования роли врожденного иммунитета в развитии ИИ для разработки и внедрения новых подходов к прогнозу и терапии.

Введение

Изучение атеросклероза и его осложнений – одно из приоритетных направлений научных исследований в области неврологии и фундаментальных наук, поскольку сосудистую патологию по праву можно считать эпидемией нашей эпохи. Актуальность проблемы требует изучения механизмов, реализующих развитие поражения сосудистой стенки, формирование очага ишемии, в т.ч. связанных с вовлечением иммунной системы, реакциями врожденного иммунитета, локальным воспалительным ответом и других.

Воспаление – универсальная защитная реакция, направленная на освобождение организма от любых патогенных влияний и последствий повреждения, лежащая в основе в т.ч. ведущего фактора повреждения сосудистой стенки – атеросклероза. Врожденный иммунитет обеспечивает специфическое распознавание патогенов с помощью генетически запрограммированных паттерн-распознающих рецепторов (PRRs), взаимодействующих с патоген-ассоциированными молекулярными «образами» (DAMPs) РНК и ДНК вирусов и бактерий, липополисахаридом бактериальной стенки грамотрицательных бактерий. Реакция организма на любое повреждающее воздействие заключается в активации генов немедленного реагирования и адаптивного ответа, которые активируются посредством передачи сигнала в ядро клетки через сигнальные PRRs-рецепторы. Наиболее значимые из PRRs-рецепторов – это Tolllike рецепторы (TLRs). До настоящего времени идентифицировано 10 TLRs человека [1, 2].

TLRs экспрессируются на мембранных структурах иммунных клеток (макрофаги, моноциты, нейтрофилы, лейкоциты, тучные и дендритные клетки). Также имеются данные об экспрессии TLRs на эпителиальных клетках кишечника, респираторного и урогенитального трактов, эндотелии сосудов, кардиомиоцитах, гепатоцитах, клетках кожи и почечного эпителия, адипоцитах, инсулинчувствительных тканях [3]. TLR2, TLR4 и TLR6 функционируют в качестве основных врожденных рецепторов у млекопитающих для распознавания компонентов клеточной стенки бактерий. Ключевую роль в реализации реакций врожденного иммунитета играют TLR4, активация которых сопровождается экспрессией генов цитокинов и других сигнальных пептидов. Рецептор TLR2 уникален своей способностью образовывать гетеродимеры с TLR1 и TLR6 на поверхности цитоплазматической мембраны, что обеспечивает широкий диапазон распознавания патоген-ассоциированных молекулярных паттернов [4].

TLRs представляют собой трансмембранные одноцепочечные сигнальные рецепторные белки, имеющие внеклеточную и внутриклеточную части. Внеклеточная часть TLRs связывается с лигандами микроорганизмов, внутриклеточная часть TLRs, гомологичная внутриклеточному домену интерлейкина 1 (ИЛ-1), взаимодействует с адаптерными молекулами внутриклеточных сигнальных путей и активирует индукцию экспрессии провоспалительных генов и синтеза интерферонов 1-го типа, а также апоптоза.

На сегодняшний день известно, что в основе дестабилизации атеросклеротических бляшек и дисфункции эндотелия лежат воспалительные реакции, связанные с активацией TLRs и индукцией синтеза провоспалительных цитокинов. TLRs являются ключевым активатором моноцитов и макрофагов. Накапливающиеся в атеросклеротических бляшках липопротеины низкой плотности, белки теплового шока и компоненты микроорганизмов, проникающих под фиброзную покрышку, служат эндогенными лигандами для TLR4 [5]. Вследствие активации TLRs развивается асептическое воспаление стенки сосуда с выбросом метаболитов арахидоновой кислоты, кислородных радикалов, дегрануляцией лейкоцитов, выходом в ткани эластазы и протеолитических ферментов, простагландинов и фактора, активирующего тромбоциты [6–9]. Помимо этого активация TLRs запускает каскад основных проатерогенных цитокинов (ИЛ12, -18, фактор некроза опухоли-α). Формируется своеобразный «порочный круг» ускорения атерогенеза и тромбообразования, способных вызывать серьезные осложнения (нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда – ИМ, ишемический инсульт – ИИ) [10]. Эпидемиологические и клинические исследования показывают, что хроническое воспаление и инфекция увеличивают риск ишемической болезни сердца и атеросклероза, а также связанных с ними сердечнососудистых осложнений, таких как инсульт и инфаркт [10, 11].

Масса исследований расширили представления об участии иммунного ответа, воспалительных реакций, генетичес...

Кольцова Е.А., Петрова Е.А., Греченко В.В., Ганковская Л.В.
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.