Терапия №7 / 2019
Изучение локусов, ассоциированных с остеоартитом, по результатам полногеномных исследований (GWAS) у женщин из Республики Башкортостан
1) ФГБНУ «Институт биохимии и генетики» Уфимского Федерального исследовательского центра Российской академии наук, г. Уфа;
2) ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
Цель исследования – изучить ассоциации полиморфных вариантов rs4836732 (ASTN2), rs1298744 и rs2302061 (DOT1L), rs3204689 (ALDH1A2), rs6976 (GLT8D1), rs11177 (GNL3), rs6094710 (NCOA3), rs11841874 (MCF2L), rs7639618 (DVWA) с формированием предрасположенности к ОА у женщин из Республики Башкортостан, учитывая локализацию патологического процесса, возраст дебюта заболевания и наличие признаков нДСТ как в коморбидном, так и изолированном состояниях.
Материал и методы. Проведено репликативное исследование полиморфных локусов, ассоциированных по результатам полногеномного анализа ассоциаций (GWAS) в генах ASTN2, DOT1L, ALDH1A2, GLT8D1, GLN3, NCOA3, MCF2L, DVWA, у 256 женщин c OA и 161 контроля из Республики Башкортостан.
Результаты. Выявлена значимость локусов rs2302061 (DOT1L), rs7639618 (DVWA), rs4836732 (ASTN2), rs6976 (GLT8D1), rs3204689 (ALDH1A2) в формировании предрасположенности к ОА в целом, а также с учетом наличия признаков нДСТ, возраста дебюта заболевания и локализации патологического процесса.
Заключение. Приведенные результаты исследования имеют определенное значение для изучения генетических факторов ОА как в изолированном, так и в коморбидном с нДСТ вариантах, однако из-за противоречивости полученных данных необходима дальнейшая их валидация на независимых выборках.
Среди болезней костно-мышечной системы остеоартрит (ОА) занимает лидирующее место по распространенности, поражая около 10% мужчин и 18% женщин во всем мире, являясь одной из основных причин ухудшения качества жизни, боли и инвалидности среди населения старшего возраста [1–3]. В России его частота составляет 3646,3 на 100 тыс. взрослого населения, при этом уровень заболеваемости неуклонно возрастает [4].
К сожалению, ОА чаще всего диагностируется только при наличии клинических проявлений, характерных для выраженных морфологических изменений в хряще, тогда как раннее выявление деструктивно-дистрофических поражений сустава остается большой проблемой. В связи с этим необходимы новые подходы к диагностике заболевания; особое значение имеет поиск предиктивных маркеров, которые позволят выявить предрасположенность к заболеванию, возможно, на самых ранних этапах жизни человека.
Роль генетической предрасположенности к ОА начала исследоваться сравнительно недавно. Близнецовые и семейные исследования показали, что распространенность наследственного компонента ОА варьирует от 40 до 70% в зависимости от локализации пораженного сустава [4]. Однако на сегодня в исследовании генетической предрасположенности ОА существует ряд методологических проблем, связанных с неоднородностью данных, малым количеством репликативных исследований, низкой статистической мощностью и проблемой классификации эндофенотипов ОА, которые не позволяют получить достоверно значимые воспроизводимые ассоциации на независимых выборках.
Существует много факторов, предрасполагающих к развитию ОА, включая возраст, женский пол, этническую принадлежность, травмы, высокий индекс массы тела. При этом ни один из них не определяет 100%-ную вероятность развития заболевания, в связи с чем большой интерес представляет изучение молекулярно-генетических механизмов развития ОА и выявление прогностически значимых генетических маркеров заболевания с целью ранней пресимптоматической диагностики.
К числу факторов риска развития ОА, вероятно, относится недифференцированная дисплазия соединительной ткани (нДСТ) – полиорганная патология, которая характеризуется нарушением строения и функций межклеточного вещества соединительной ткани, что патогенетически сближает ее с ОА [5, 6].
Частота встречаемости ДСТ, по разным данным, колеблется от 10 до 22,5% [7]. НДСТ может рассматриваться как фоновое состояние, способствующее развитию ОА, так как в основе патогенеза ОА и нДСТ лежат изменения деструктивного характера в структуре соединительной ткани, в том числе и в суставном хряще. Считается, что у 10–22,5% населения мира встречаются фенотипические признаки нДСТ различной выраженности, не укладывающиеся в структуру наследственных синдромов [8], которые, как правило, носят прогрессирующий характер и лежат в основе формирования значительного числа соматической патологии, ухудшая прогноз основного заболевания [9].
Благодаря технологии полногеномного анализа ассоциаций (GWAS) сегодня выявлено 56 полиморфных локусов, локализованных в 50 генах и ассоциированных с ОА в европейских и азиатских популяциях. Их вклад в развитие патологи варьируется в зависимости от тяжести заболевания, локализации патологического процесса, гендерных различий и этнического фактора [10].
Нами проведено изучение локусов с наибольшим уровнем значимости, отобранных по результатам анализа GWAS-исследо...
