Терапия №4 / 2021
Изучение роли факторов врожденного иммунитета в остром миелоидном лейкозе до и после химиотерапии
1) ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», г. Москва;
2) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет);
3) ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского» (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского)
Аннотация. Цель – изучить влияние химиотерапии на хемотаксис, а также экспрессию генов CXCL12, EGFR, CCR4 в мононуклеарных клетках (МНК) от пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) после воздействия CXCL12.
Материал и методы. Клиническим материалом служила кровь, выделенная от пациентов с OМЛ, а также кровь от здоровых доноров. Исследование хемотаксиса проводилось с использованием камеры Бойдена. В качестве хемоаттрактанта использовался СXCL12. Экспрессия генов изучалась с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ).
Результаты. Определено снижение хемотаксиса МНК, выделенных от пациентов с ОМЛ до начала химиотерапии, по направлению к CXCL12. Показано увеличение экспрессии гена гетерологичного рецептора CCR4 и снижение экспрессии гена EGFR до химиотерапии под воздействием СXCL12. После проводимой терапии экспрессионные профили меняют свое направление.
Заключение. Вышеописанные исследования и полученные данные демонстрируют, что существуют другие неклассические пути активации хемотаксиса, а также возможность перекрестной активации гетерологичных рецепторов.
На настоящий момент известно, что только около 10% всех видов онкологических заболеваний вызваны генеративными мутациями, остальные обусловлены приобретенными соматическими мутациями и влиянием факторов окружающей среды. Во многих случаях развитие онкологии связано с хронической инфекцией, влиянием употребляемой пищи, вдыхаемыми поллютантами, употреблением табака или аутоиммунным воспалением. Объединяющим принципом, лежащим в основе этих процессов, является хроническое воспаление, которое выступает длительной формой защитного ответа на продолжительное изменение гомеостаза тканей.
Первое задокументированное предположение об ассоциации между воспалением и онкологическим процессом приписывают немецкому патологу Рудольфу Вирхову. Данная гипотеза, основанная на обнаружении ученым воспалительных инфильтратов в солидных злокачественных новообразованиях, получила сильную эпидемиологическую и механистическую поддержку в последние десятилетия. Около 18% случаев онкологических заболеваний у человека связаны с инфекцией, а хроническое воспаление, вызываемое инфекцией, служит важным фактором канцерогенеза. Кроме того, повреждение тканей и травмы могут вызвать местное хроническое воспаление, которое также может стать причиной развития онкологического процесса [1, 2].
Несмотря на то что воспаление контролируется многочисленными иммунологическими медиаторами и путями, некоторые системы врожденного иммунитета выступают ключевыми регуляторами. Среди них известны так называемые хемокины – семейство низкомолекулярных, структурно родственных белков, которые взаимодействуют с семи трансмембранными рецепторами клеточной мембраны, связанными с гетеротримерными G-белками. Слово хемокин, полученное из «хемотаксического цитокина», обозначает хемоаттрактантную функцию и цитокиновую природу этих молекул. На настоящий момент у людей известно около 50 хемокинов и 20 хемокиновых рецепторов. Хемокиновая система признана основной группой белков, которые способствуют перемещению лейкоцитов в/из лимфоидных органов и тканей в условиях гомеостаза и патологического состояния внутренней среды организма. Временная и пространственная регуляция перемещения лейкоцитов важна для эффективного ответа на чужеродные антигены и другие повреждающие агенты. Неправильная регуляция экспрессии хемокинов или рецепторов хемокинов также является основным фактором, лежащим в основе хронического воспаления и онкогенеза. Опухоли представляются как «органы», состоящие из различных типов клеток, которые сожительствуют и взаимодействуют друг с другом. Эволюция в опухолях зависит от взаимодействия между опухолевыми клетками и стромальными клетками, которые включают эндотелиальные и иммунные клетки. Хемокины – важный компонент перекрестной связи между различными типами клеток в микроокружении опухоли; они не только регулируют доставку лейкоцитов в опухоль, но также воздействуют на опухолевые клетки и на другие компоненты стромальных клеток, способствуя или ингибируя развитие опухоли [3, 4].
Наиболее подверженным влиянию хемокинов является лейкоз, на который, по данным Интернационального агентства исследования онкологических заболеваний, к 2020 г. приходилось около 3,1% смертей от всех онкологических заболеваний. Среди всех лейкозов ведущее место по заболеваемости и смертности занимает острый миелоидный лейкоз (OМЛ). До 40% всех пациентов с этим заболеванием не реагируют на начальную терапию и в последующем остаются невосприимчивыми ко все...
