К вопросу о возможной связи между наличием полиморфных вариантов генов цитохромов CYP3A4/5, их метаболической активностью с фармакокинетикой ривароксабана и развитием кровотечений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек

Введение. Прием пероральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и хронической болезнью почек (ХБП) ассоциирован с повышенным риском кровотечений. Ривароксабан метаболизируется несколькими путями, одним из которых является катализирование ферментами цитохрома Р-450. Носительство полиморфных вариантов генов, кодирующих белки системы цитохрома Р-450 (CYP3A4, CYP3A5) и его метаболическая активность могут влиять на концентрацию ривароксабана и, следовательно, на риск развития кровотечений.
Цель исследования: изучить возможную связь между наличием полиморфных вариантов генов CYP3A5 (rs776746), CYP3A4 (rs35599367), метаболической активностью CYP3A, остаточной равновесной концентрацией (Сmin,ss) ривароксабана, развитием кровотечений у пациентов с неклапанной ФП и сопутствующей ХБП 3-й и 4-й стадий.
Методы. В исследование включены 122 пациента от 52 до 97 лет (медиана возраста – 82 года) с ФП в сочетании с ХБП 3-й и 4-й стадиями. Каждому пациенту проводили фармакогенетическое и фармакокинетическое исследования, в дальнейшем в течение 16 недель оценивали появление кровотечений с помощью специальной анкеты кровотечений. В дальнейшем все пациенты были разделены в зависимости от генотипа на группы «медленных» (n=7), промежуточных» (n=98) и «нормальных метаболизаторов» (n=17) с последующим анализом метаболической активности CYP3A, Сmin,ss ривароксабана и наличия кровотечений.
Результаты. За период наблюдения у 48 (39,3%) пациентов выявлены кровотечения. У пациентов с кровотечениями метаболическая активность СYР3А (соотношение 6-β-гидроксикортизол/кортизол) была статистически значимо выше по сравнению с пациентами без кровотечений: 0,8 [0,6; 1,6] и 0,7 [0,5; 1,6] нг/мл соответственно (р=0,046). Метаболическая активность СYР3А в группе «медленных метаболизаторов» была пародоксальным образом выше по сравнению с группой «промежуточных метаболизаторов»: 2,14 [1,42; 2,38] и 0,80 [0,53; 1,67] нг/мл соответственно (р=0,022).
Заключение. Влияние метаболизма ривароксабана на развитие кровотечений у пациентов с ФП и ХБП требует дальнейшего изучения.

Введение

С каждым годом в мире и в Российской Федерации растет число пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) [1]. В настоящий момент она является одной из самых распространенных наджелудочковых тахиаритмий [1]. Одним из главных направлений лечения пациентов с ФП является профилактика тромбоэмболических осложнений (ТЭО) посредством применения антикоагулянтной терапии [2]. Однако прием антикоагулянтов в силу их механизма действия сопряжен с повышением риска развития кровотечений [3].

В настоящий момент не прекращаются попытки поиска новых факторов риска развития геморрагических осложнений, ассоциированных с антикоагулянтной терапией. Постепенно появляется все больше и больше шкал расчета риска кровотечений при применении антитромботических препаратов, так, например, в шкале АВС (Age – возраст, Biomarkers – биомаркеры, Clinical history – история заболевания) впервые учитываются такие биомаркеры повышенного риска развития кровотечений, как уровни высокочувствительного тропонина и фактора роста и дифференциации‐15 в крови [4]. В шкале HEMORR2HAGES учитывается наличие полиморфных вариантов гена CYP2C9. Необходимо отметить, что во всех шкалах расчета риска кровотечений обязательно учитывается наличие почечной недостаточности.

Хроническая болезнь почек (ХБП), которая часто сопровождает ФП, влияет на систему гемостаза, приводя к увеличению риска как ТЭО [5], так и кровотечений [6] По данным исследования ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and EmbolismTrial in Atrial Fibrillation), «большие» и клинически значимые небольшие кровотечения развились у 1475 пациентов в группе ривароксабана и у 1449 – в группе варфарина (14,9%) [7]. При этом пациенты с «большими» кровотечениями имели более высокий уровень креатинина в крови по сравнению с пациентами без «больших» кровотечений [8].

Ривароксабан метаболизируется в организме следующими способами: 6% выводятся через почки с помощью клубочковой фильтрации, 30% – через активную секрецию с использованием Р-гликопротеина (Р-gp) и белка BCRP (ABCG2), 14% подвергаются гидролизу амидных связей, а оставшаяся часть метаболизируется в печени ферментами цитохрома Р-450: CYP 3A4/5, CYP2J2 (кодируются соответствующими генами) [9–10]. Образующиеся метаболиты выводятся как почками, так и через желчные протоки [9–10].

Существуют данные о влиянии носительства различных полиморфных вариантов генов, кодирующих белки системы цитохрома Р-450 (CYP3A4, CYP3A5), на метаболизм, биодоступность и индивидуальную вариабельность концентрации и терапевтического эффекта ривароксабана [11–12], однако их результаты противоречивы. В 2016 г. K. Lorenzini et al. опубликовали клинический случай развития анемии тяжелой степени на фоне приема ривароксабана. Авторы предположили, что причиной эпизода кровотечения является нарушение метаболизма ривароксабана из-за носительства двух полиморфных вариантов: c.2677 G>T (rs2032582) и c.3435 C>T (rs1045642), гена АВСВ1 в гомозиготном состоянии, а также из-за сниженной активности ферментов CYP3A4/5.Однако в доступной научной литературе отсутствуют данные о влиянии носительства различных аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов CYP3A4, CYP3A5 на развитие кровотечений у пациентов с ФП с различными стадиями ХБП.

Цель исследования: изучить возможную связь между наличием полиморфных вариантов генов CYP3A5 (rs776746), CYP3A4 (rs35599367), метаболической активностью CYP 3A4/5, минимальной остаточной концентрацией ривароксабана и развитием кровотечений у пациентов с неклапанной ФП и сопутствующей ХБП 3-й и 4-й стадий.

Методы

Протокол исследования рассмотрен и одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ (Протокол № 15 от 25.10.2021). Исследование проводилось с ноября 2021 по июнь 2023 г. на базе отделений терапевтического профиля ГБУЗ «ГВВ № 2» ДЗМ.

Проведено проспективное исследование, продолжительность периода наблюдения – 16 недель, исследование включило 5 визитов (каждые 4 недели).

На первом визите проводились забор биоматериала (кровь, моча), сбор анамнеза, объективный осмотр. Дальнейшие визиты осуществлялись с помощью телефонных звонков – проводили опрос пациентов на предмет наличия кровотечений и ТЭО за период наблюдения..Критерии включения: пациенты обоего пола 18 лет и старше с ФП неклапанной этиологии с риском по шкале CHA2DS2-VASc ≥1 балла для мужчин и ≥2 баллов для женщин, принимающих

Шаталова Н.А., Мирзаев К.Б., Абдуллаев Ш.П., Созаева Ж.А., Бочков П.О., Асоскова А.В., Денисенко Н.П., Кочетков А.И., Эбзеева Е.Ю., Черняева М.С., Шастина В.Р., Остроумова О.Д., Сычев Д.А.