К вопросу об этиопатогенетических причинах формирования марфаноподобного фенотипа (марфаноидной внешности)

Синдром дисплазии соединительной ткани (ДСТ) характеризуется мультиорганностью, полисистемностью, наличием стертых и перекрестных форм, отсутствием критериев молекулярной диагностики ввиду его гетерогенности. Поэтому поиск новых методов диагностики для подтверждения формы ДСТ крайне актуален. Например, такие моногенные синдромы, как синдром Лоис–Дитца, синдром Шпринцена–Голдберга и синдром Марфана, хоть и обусловлены различными генетическими дефектами, в то же время характеризуются общей клинической картиной и имеют единые звенья нарушений сборки микрофибрилл. Целью исследования стала диагностика форм ДСТ с помощью унифицированной панели для выявления генетических полиморфизмов и генетических мутаций.
Материал и методы. Обследованы 4 пациентки с марфаноподобным фенотипом (марфаноидной внешностью), поступившие в гинекологическую клинику для оперативного лечения. В ходе исследования использовалась разработанная унифицированная панель для выявления генетических мутаций при ДСТ, созданная на основе метода высокопроизводительного секвенирования (NGS).
Результаты. Рассмотрены механизмы формирования синдрома Марфана и родственных ему по клинической картине синдромов, а также марфаноподобного фенотипа (марфаноидной внешности) в зависимости от вида генетической мутации и уровня экспрессии трансформирующего фактора роста β (TGF-β) в экстрацеллюлярном матриксе. Показана роль мутации в гене ADAMTSL4 при марфаноподобном фенотипе (марфаноидной внешности), синдроме Марфана, наличии синдромальной или изолированной Ectopia lentis et pupillae (225200) и Ectopia lentis, isolated, autosomal recessive (225100). Также установлена роль мутации в гене ADAMTSL4 и семейства белков ADAMTS как высокоинформативных критериев для постановки диагноза ДСТ.
Заключение. Унифицированная панель для выявления генетических полиморфизмов и генетических мутаций у пациенток различных возрастных групп в акушерстве и гинекологии позволяет провести диагностику ДСТ. Мутация в гене ADAMTSL4 может встречаться у пациентов с марфаноподобным фенотипом (марфаноидной внешностью) без развития Ectopia lentis. В его основе может лежать снижение экспрессии белка ADAMTSL4, что нарушает отложение FBN1 (фибриллина) в микрофибриллах.

Известно, что в основе синдрома Марфана лежит дефект гена фибриллина. Дефектный фибриллин, который является регулятором нормального фибриллогенеза, не может правильно скомпоноваться в микрофибриллы в экстрацеллюлярном матриксе, что и формирует своеобразную клиническую симптоматику этого синдрома [1].

Вместе с тем ряд наследственных синдромов (синдром Лоис–Дитца (LDS), синдром Шпринцена–Голдберга (SGS) и т.д.) имеют аналогичную синдрому Марфана клиническую картину, хотя их этиологические механизмы различны [1]. Так, если в основе синдрома Марфана лежит дефектный ген фибриллина, то в основе LDS ‒ аутосомный дефект гена, кодирующего рецептор TGF-βR2 (3p22 хромосома, ОМИМ 610380), в основе SGS – мутация гена SKI, расположенного на 1р36.33 хромосоме и кодирующего онкопротеин SKI, участвующий в TGF-β сигнальном пути (ОМИМ 182212).

Общность клинических проявлений указанных синдромов обусловлена нарушением биодоступности или экспрессии трансформирующего фактора роста β (TGF-β). Так, при синдроме Марфана нарушение фибриллогенеза в экстрацеллюлярном матриксе приводит к активации протеолиза, а также нарушению биодоступности TGF-β, его активации и еще большей активации протеолиза [1]. При LDS аутосомный дефект гена TGF-βR2, кодирующий рецептор к TGF-β, влечет за собой нарушение концентрации TGF-β в тканях, что опять же запускает механизм протеолиза с развитием несостоятельности соединительной ткани преимущественно эластинового звена [1]. А вот при SGS мутация гена SKI, кодирующего онкопротеин SKI, ведет к связыванию его с белком SMAD3, что также блокирует ингибирующее действие TGF-β на рост клеток, в том числе на дифференцировку мышечной ткани и рост клеток нервной трубки [1].

Исходя из уровня повреждения и формируется клиническая картина: с одной стороны, общая для всех указанных синдромов, а с другой – имеющая различия.

Клинические проявления перечисленных синдромов настолько близки, что, например, LDS раньше рассматривался как синдром Марфана 2 типа. Но если для синдрома Марфана в большинстве случаев характерны долихостеномелия, патология аорты, арахнодактилия, деформации грудной клетки, сколиоз, малые аномалии развития (МАР) и т.д., то ведущими проявлениями синдрома LDS, помимо перечисленных, выступают наличие определенных МАР (гипертелоризм, волчья пасть или раздвоенный нёбный язычок, косолапость), а также преждевременное закрытие швов костей черепа и т.д., SGS, наряду с перечисленными аномалиями сопутствуют еще умственная отсталость и выраженная мышечная гипотония.

Понятно, что синтез дефектного фибриллина, который вызывает изменение трансформации и биодоступности TGF-β, не может не ...

Т.Ю. Смольнова, Д.Ю. Трофимов, В.Д. Чупрынин, Г.И. Нечаева