Кардиальная патология в случаях монозиготных двоен с синдромом делеции хромоcомы 22 (22q11DS)

В публикации представлен первый в Российской Федерации клинический случай пренатального выявления конкордантной кардиальной патологии – общего артериального ствола – у плодов из монохориальной диамниотической двойни в сроке 20–21 неделя беременности. Оценка ультразвуковых маркеров синдромальной патологии и генетическое исследование плацентарной ткани в данном случае позволили диагностировать синдром делеции хромосомы 22 (22q11DS). В обзоре литературы приведены пренатальные эхографические критерии определения высокого риска 22q11DS у плодов с врожденными пороками сердца, характерные как для одноплодной, так и для многоплодной беременности, детально анализируются все опубликованные случаи пренатального и постнатального выявления делеции хромосомы 22q11 при монозиготных двойнях. Представлен анализ литературных источников, посвященных кардиальной патологии при синдроме 22q11DS: подробно разбираются частота и структура аномалий сердечно-сосудистой системы, особенности течения послеоперационного периода и отдаленные исходы у пациентов с 22q11DS.
Заключение: Осведомленность клинических специалистов о пренатальных проявлениях делеции хромосомы 22q11 и применение предложенного диагностического алгоритма должны обеспечить максимально раннее выявление указанной синдромальной патологии у плодов и всестороннее консультирование с формированием репродуктивного прогноза для семейной пары.

Синдром делеции хромосомы 22 (22q11.2 deletion syndrome, 22q11DS) представляет совокупность морфологических, иммунологических и неврологических изменений вследствие потери длинного плеча 1 копии 22-й хромосомы и является наиболее часто встречаемой из числа всех аутосомных микроделеционных синдромов и второй, после трисомии 21, хромосомной причиной формирования врожденного порока сердца (ВПС) [1–3].

Значительная часть (80–90%) пациентов с синдромом 22q11DS имеют типичную гемизиготную делецию размером около 3 млн пар нуклеотидов; у 7% пациентов выявляют делецию меньших размеров (около 1,5 млн пар нуклеотидов; в незначительном проценте случаев 22q11DS обнаруживают атипичную делецию) [4–6].

Предполагаемая распространенность 22q11DS соответствует 1 на 3000–6000 живорождений и около 1 на 1000 плодов [1, 3]. Указанная структурная патология хромосомы 22 с одинаковой частотой встречается у обоих полов [7]. При этом необходимо отметить, что, по данным значительного числа публикаций, в 90% случаев и более делеция происходит de novo [1–3]. Однако в одном из крупнейших пренатальных исследований Besseau-Ayasse J. et al. (2014), изучавшем тип наследования данной делеции у 189 плодов с 22q11DS, была установлена частота семейных форм передачи, равная 27%, при этом в 76,1% наблюдений наследование происходило по материнской линии [8]. При семейных формах рассматриваемая делеция наследуется по аутосомно-доминантному типу [9, 10] с риском повторения 50%, в то время как при отсутствии генетической патологии у обоих родителей риск повторения 22q11.2DS у следующего ребенка не превышает 1% [11].

Клинические проявления делеции хромосомы 22q11.2DS обусловлены дефектом развития 3-й и 4-й фарингеальных дуг и 4-й дуги аорты в периоде эмбриогенеза, приводящим к широкому спектру мультисистемных поражений [12]. Синдром del22q11, ранее также называемый САТСН 22 (ВПС (Cardiac defects), аномальное лицо (Abnormal facies), гипоплазия тимуса (Thymic hypoplasia), расщелина неба (Cleft palate), гипокальциемия (Hypocalcemia), del 22), связан с очень вариабельным фенотипом, включающим более 100 различных клинических проявлений. При этом необходимо отметить, что в ряде отечественных и зарубежных публикаций в структуре 22q11DS исследователи выделили отдельные клинические синдромы: синдром Ди Джорджи (МКБ-10 D82.1 Синдром Ди Георга, ОМIM #188400 DiGeorge syndrome, DGS), велокардиофациальный синдром (ОМIM #192430, Velocardiofacial syndrome, VCFS), синдром конотрункальных и лицевых аномалий (Conotruncal anomalies face syndrome, CTAF), синдром Кайлера (Cayler cardiofacial syndrome) [1, 12]. Известна клиническая вариабельность проявлений 22q11.2DS даже у пациентов с аналогичными пограничными точками и размером делеции, в том числе в пределах одной семьи [13, 14].

Наиболее распространенные признаки 22q11DS включают лицевой дисморфизм: монголоидный разрез глаз, гипертелоризм, узкую ротовую щель, низко посаженные уши, ретрогнатию и патологию неба, приводящие к нарушению речи и расстройствам питания, иммунодефицит и рецидивирующие инфекции, гипокальциемию и судороги, нарушения развития нервной системы (задержку развития и психические нарушения, включая шизофрению), а также ВПС [1, 15].

ВПС являются не только одними из наиболее частых, но и самыми жизнеугрожающими из проявлений синдрома 22q11DS: структурные аномалии сердца и сосудов встречаются у 60–80% пациентов [1, 8] и обуславливают 87% летальных исходов у детей [12]. Данные Goldmuuntz E. [1] демонстрируют, что, несмотря на то, что у пациентов с 22q11DS не отмечается достоверно более высокой смертности при коррекции ВПС, они сталкиваются со значимо большим количеством периоперационных осложнений по сравнению с больными без генетических нарушений, перенесшими аналогичное по объему хирургическое вмешательство [1]. Так, Alsoufi B. et al. (2017) [16] при анализе исходов оперативного лечения новорожденных с ВПС установили, что по сравнению с детьми без генетических нарушений в группе пациентов с делецией 22q11.2DS значимо больше была продолжительность искусственной вентиляции легких, длительность пребывания в отделении интенсивной терапии и госпитализации в целом. В проспективном датском национальном наблюдении за когортой взрослых, оперированных ранее по поводу тетрады Фалло или атрезии легочной артерии, Kauw D. et al. (2020) [17] было подтверждено, что группа пациентов с наличием 22q11.2DS имела значительно худшую выживаемость в сравнении с больными без указанной делеции. Авторы указывают на то, что даже у взрослых пациентов с данными типами ВПС необходимо генетическое тестирование на наличие 22q11.2DS для стратификации риска развития послеоперационных осложнений [17].

В большинстве наблюдений именно клиническая манифестация ВПС на пре- или постнатальном этапе является отправной точкой в диагностике генетической аномалии. Campbell I.M. et al. (2018) [7] в одном из наиболее крупных лонгитудинальных исследований, посвященных наблюдению за когортой из 1421 пациента с подтвержденной делецией хро...

Ярыгина Т.А., Гасанова Р.М., Большакова А.С., Марзоева О.В., Сыпченко Е.В., Гус А.И.