Кардиоваскулярная безопасность коксибов

Аннотация. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – одни из наиболее часто используемых лекарственных средств. Основным механизмом действия препаратов этой группы является ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ). С этим механизмом связывают не только терапевтические эффекты НПВП, но и неблагоприятные лекарственные реакции при их применении, в частности повышение кардиоваскулярного риска. Целью настоящего обзора стало обобщение имеющихся к настоящему времени данных о сердечно-сосудистой безопасности высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 коксибов. Показано, что кардиоваскулярные побочные эффекты являются класс-специфическими для НПВП и не зависят от селективности в отношении ЦОГ-2. В целом коксибы имеют сопоставимую с неселективными НПВП кардиоваскулярную безопасность при лучшем профиле безопасности со стороны желудочно-кишечного тракта. В то же время существуют определенные различия между препаратами по влиянию на артериальное давление, сердечный ритм, сердечную недостаточность, частоту фатальных и нефатальных кардиоваскулярных событий.

ВВЕДЕНИЕ

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – большая группа различных по химическому строению лекарственных средств, объединенных общим механизмом фармакологического действия. Все НПВП блокируют фермент циклооксигеназу (ЦОГ), что приводит к снижению синтеза простагландинов (ПГ) в очаге воспаления или повреждения ткани и реализации обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия.

По селективности в отношении изоформ ЦОГ НПВП подразделяют на селективные, избирательно ингибирующие ЦОГ-2, и неселективные, в терапевтических дозах блокирующие не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, которая является «конституциональным» ферментом и играет важную роль в поддержании целого ряда жизненно важных функций организма (рис.).

НПВП – одна из наиболее часто используемых групп лекарственных средств как среди рецептурных, так и безрецептурных препаратов. Обратной стороной столь широкого их применения является то, что НПВП входят в число препаратов, чаще других вызывающих нежелательные лекарственные реакции. В первую очередь речь об НПВП-ассоциированном повреждении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанном с ингибированием ЦОГ-1. Известно, что ПГ, образующиеся в физиологических условиях при участии ЦОГ- 1, служат цитопротекторами слизистой оболочки вследствие снижения секреции париетальными клетками желудка соляной кислоты, улучшения кровотока и стимуляции выработки слизи. Также с участием ЦОГ-1 происходит синтез тромбоксана TxA2 в тромбоцитах, обладающего вазоконстриктивными и проагрегантными свойствами [1].

В связи с этим при создании селективных ингибиторов ЦОГ-2, в частности коксибов, ставилась цель синтезировать лекарственные средства, сопоставимые с неселективными НПВП по эффективности и при этом лишенные наиболее частых побочных эффектов, для них характерных [2]. Так, в конце 90-х гг. ХХ столетия появились высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 группы коксибов – целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб и др., для каждого из которых было подтверждено значимое снижение риска повреждения ЖКТ по сравнению с неселективными НПВП [3–11].

На основании многообещающих результатов дорегистрационных исследований целекоксиб и рофекоксиб были разрешены к применению, и только за первый год после регистрации объем продаж целекоксиба составил 1,5 млрд, а рофекоксиба – 400 млн долларов США. На фоне столь успешного продвижения препаратов, совершенно неожиданной оказалась информация о повышенном риске потенциально летальных кардиоваскулярных осложнений при приеме рофекоксиба, в результате чего он был изъят из обращения [12–15]. Вскоре после этого в ряде исследований было показано, что применение валдекоксиба и его пролекарства парекоксиба также ассоциировалось с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, после чего эти препараты тоже были «дисквалифицированы» [16–18].

Эти события стали причиной крайне настороженного отношения врачей к назначению оставшихся в клинической практике коксибов, однако в настоящее время экспертами признается, что кардиоваскулярные осложнения, такие как дестабилизация артериальной гипертензии, прогрессирование сердечной недостаточности, сосудистый тромбоз, являются для НПВП «класс-специфическими»: они связаны с вмешательством в систему ЦОГ1/ЦОГ2, а вероятность их развития в большей степени зависит от фармакологических свойств и дозы конкретного препарата и индивидуального сердечно-сосудистого риска пациента, чем от селективности в отношении ЦОГ-2 [19–23].

В данной статье обобщены имеющиеся к настоящему времени данные о кардиоваскулярной безопасности высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы коксибов.

КОКСИБЫ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Коксибы, как и все НПВП, могут вызывать повышение артериального давления (АД) как у пациентов с нормальным АД, так и у больных с артериальной гипертензией (АГ) путем ингибирования синтеза ПГ и воздействия на вазоактивные эндотелиальные факторы [24, 25].

Обсуждается несколько основных механизмов гипертензивного эффекта НПВП: гипернатриемия вследствие снижения клубочковой фильтрации натрия и усиления его проксимальной канальцевой реабсорбции; сужение сосудов за счет подавления сосудорасширяющего эффекта ПГЕ2 и простациклина; усиление высвобождения норадреналина из нервных окончаний и повышение чувствительности сосудистой стенки к его действию; снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации и увеличение секреции эндотелина 1. Возможным механизмом выступает токсическое влияние на ткань почек и АГ как следствие НПВП-индуцированной нефропатии [26, 27].

К настоящему времени опубликованы результаты ряда исследований, в которых изучалось гипертензивное действие коксибов.

В исследовании

Л.З. Болиева, Т.В. Адашева, М.Д. Даурова