Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза COVID-19, системная дизрегуляция и мишени терапии

Аннотация. Накопленный клинический опыт свидетельствует о том, что патогенез респираторного дистресс-синдрома у пациентов с COVID-19 имеет огромный диапазон проявлений. Ключевой составляющей этого патогенеза служит дисфункция эндотелия и дизрегуляция множественных молекулярных и клеточных систем контроля свертывания крови, микрогемодинамики, диффузии, гипервоспаления, иммунотромбоза, которая обозначается в представленном обзоре как «шторм- 2». С точки зрения патофизиологии COVID-19 есть диссонанс большого числа клеточных и молекулярных компонентов, функциональных деталей, составляющих гомеостаз, которые в условиях вирусной агрессии работают как последовательная система уничтожения. Процессы биохимических и клеточных дезорганизаций, вызываемых коронавирусом SARS-CoV-2, отражают ключевые звенья патогенеза новой коронавирусной инфекции. Выявление этих звеньев определяет поиск эффективных подходов к терапии COVID-19 с использованием как традиционных, так и инновационных средств.

ВВЕДЕНИЕ

В период коронавирусной пандемии в распоряжении работников практического здравоохранения и специалистов биомедицинского профиля ежемесячно оказываются тысячи публикуемых материалов, описывающих COVID-19. Для этого информационного массива необходим постоянный анализ, выделение особенностей патологического процесса и оценка механизмов заболевания, вызываемого SARS-CoV-2.

В современном представлении патофизиологическая картина COVID-19 являет собой диссонанс очень большого числа клеточных и молекулярных компонентов. Коронавирусная инфекция связана с широким спектром клинических нарушений, начинаясь с поражения верхних дыхательных путей и развиваясь как системная полиорганная патология. В качестве одного из основных этиопатогенетических факторов развития COVID- 19 определено острое повреждение сосудистого эндотелия с инвертированной реакцией иммунных систем. С накоплением клинического опыта выявляются зоны и системы поражения, которые дают более полное представление о симптоматике и механизмах патогенеза COVID-19.

Чрезвычайно большое количество обзорных и аналитических материалов, посвященных этой проблеме, служит предметом специальных исследований «библиографического» плана. Так, в обзоре da Rosa Mesquita R. et al. изучено более 8 тыс. клинических статей, выделены основные клинические проявления COVID-19, которые свидетельствуют о сложном и разнообразном характере патологии [1]. Заслуживает большого внимания и вышедшая в начале 2022 г. комплексная аналитическая публикация «Методические рекомендации “Особенности течения Long-COVID-19 инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия“» [2].

Клинические исследования установили, что COVID-19 может протекать бессимптомно либо сопровождаться средними или тяжелыми клиническими проявлениями, такими как пневмония, дыхательная недостаточность, неврологические расстройства, коагулопатия, множественные поражения органов. Показательны результаты рентгенографической и компьютерной томографии, когда при тяжелом течении болезни уже на ранних стадиях обнаруживаются очаговые изменения органов и тканей. У пациентов с выраженным течением COVID-19 развивается гиперкоагуляционный синдром с поражениями сердца, мозга, почек, печени, желудочно-кишечного тракта эндокринной и иммунной систем.

Клиническое течение COVID-19 включает несколько фаз:

а) вирусную инфекцию и ответную иммунную/провоспалительную реакцию;

б) локальные или системные нарушения сосудистого эндотелия;

в) тромботические осложнения в больших и мелких сосудах;

г) тотальное или избирательное поражение органов и функциональных систем.

КЛЕТОЧНАЯ ТРАНСФЕКЦИЯ КОРОНАВИРУСА

Установлено, что основной исходной причиной новой коронавирусной инфекции служит возбудитель семейства коронавирусов SARS-CoV-2. Этому вирусу посвящено множество исследований, поскольку предупреждение и нивелирование вызываемых им патологических процессов являются предметом терапевтической стратегии COVID-19. Молекулярная структура вируса похожа на предыдущие штаммы семейства SARS-CoV (Severe Acute Respiratory Syndrome) – возбудителей острого респираторного синдрома, ставшего причиной эпидемии в 2002–2003 гг.

Существенные структурные и вирулентные отличия делают штамм SARS-CoV-2 значительно более патогенным. Специфичность и масштабность инфекции COVID-19 обусловлена совпадениями химических структур, благодаря которым коронавирус обладает исключительной аффинностью связывания с особым белком – ангиотензинпревращающим ферментом 2-го типа (АПФ 2) в клетках «хозяина». На этих основаниях АПФ 2 представлен как «функциональный рецептор» SARS-CoV-2 [3]. Это обстоятельство, с одной стороны, выделяет начальные этапы сложного заболевания, а с другой – определяет целевую направленность разработки специфических вакцин для блокирования вирусов [4].

АПФ, являющемуся важным белком сосудистой регуляции, придается особое значение в начальной фазе COVID-19. Поскольку АПФ 2 в мембраносвязанной форме присутствует во многих тканях, альвео­лярные клетки легких и клетки сосудистого эндотелия становятся первичной мишенью поражения. Трансфекция SARS-CoV-2 и перенос инфекционного начала в эндосому запускает распространение вируса в респираторной системе, затрагивая далее огромное полотно сосудистого эндотелия органов. С учетом способности SARS-CoV-2 поражать различные клеточные системы высказывается идея о существовании помимо, АПФ 2, дополнительных посредников проникновения инфекции в клетки хозяина. Среди таких веществ упоминаются трансмембранная сериновая протеаза 2-го типа (TMPRSS2), белки нейропилин и басигин (CD147) [5].

За счет патогенного взаимодействия вирус SARS-CoV-2 нарушает естественные реакции иммунного и гемоваскулярного контроля. При заражении, как правило, включается защитная реакция, которая, впрочем, приобретает форму цитокинового стресса, стохастического возмущения, когда продукция иммунных молекул совмещается с избыточной экспрессией и уничтожением самих «защитников». Данные медицинского обследования установили, ч...

О.А. Гомазков